Schlüssel zur Interpretation des Antibiogramms

Das Antibiogramm – ein unverzichtbarer Schritt bei der Behandlung einer Infektion, ein Ergebnis, das ungeduldig erwartet, manchmal jedoch auch gefürchtet wird. Aber wissen wir eigentlich, wie man es richtig interpretiert? Wirft es hinter seiner scheinbaren Einfachheit nicht mitunter einige Fragen auf? Dieser Artikel soll dem Kliniker Orientierungshilfe geben und einige praktische Beispiele für uneindeutige Situationen aufzeigen, denen wir im Alltag begegnen können.

Das Antibiogramm kurzgefasst

Es handelt sich um eine mikrobiologische Untersuchung, mit der die Empfindlichkeit eines Bakterienstamms gegenüber verschiedenen Antibiotika bestimmt werden kann. Es ist ein unverzichtbares Werkzeug, das die Wahl der wirksamsten und zielgenauesten Antibiotikatherapie bestimmt, um das Auftreten resistenter Bakterien einzudämmen. Die Empfindlichkeit des Bakteriums gegenüber einem Antibiotikum wird gemäss einer dreistufigen Einteilung ermittelt: empfindlich (S), empfindlich bei erhöhter Exposition (I) und resistent (R). Danach bemisst sich die Wahrscheinlichkeit eines Erfolgs oder Versagens der Antibiotikatherapie.¹ Die Kriterien für die Einstufung gemäss dieser Nomenklatur werden von Referenzorganisationen festgelegt: dem «European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing» (EUCAST) in Europa ( https://www.eucast.org/ ) und dem «Clinical and Laboratory Standards Institute» (CLSI) in Nordamerika ( https://clsi.org/ ). Diese Organisationen legen klinische «Breakpoints» (Schwellenwerte zur Unterscheidung zwischen den verschiedenen Kategorien) fest, und zwar auf der Grundlage epidemiologischer Kriterien (Analyse der Verteilung von Isolaten eines Bakteriums derselben Gattung oder Art, um bei einem bestimmten Antibiotikum zwischen einer Wildtyp- und einer Nicht-Wildtyp-Population zu unterscheiden), pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Kriterien (Parameter der Exposition gegenüber dem Antibiotikum und deren Korrelation mit der Wirksamkeit) sowie klinischer Kriterien (Korrelation zwischen dem Empfindlichkeitsgrad und dem klinischen Ansprechen).^2,3

Die verschiedenen Methoden zur Bestimmung der Empfindlichkeit eines Bakteriums gegenüber einem Antibiotikum sind in Abbildung 1 dargestellt. In den meisten Fällen werden die Ergebnisse des Antibiogramms ausschliesslich in Form der Kategorien S, I oder R angegeben. In bestimmten Situationen, insbesondere zur Optimierung einer komplexen Antibiotikatherapie, zur Überwachung der Empfindlichkeitsentwicklung eines Bakterienstamms während einer Langzeitbehandlung oder wenn für das betreffende Keim-Antibiotikum-Paar keine validierten Auswertungskriterien vorliegen, kann jedoch der genaue Wert der minimalen Hemmkonzentration (MHK) angefordert werden.

Natürliche und erworbene Resistenzen

Um ein Antibiogramm richtig interpretieren zu können, muss man mit der Auswahl der getesteten oder angegebenen Antibiotika für eine Bakteriengattung bzw. -art vertraut sein. Dies setzt einige Grundkenntnisse über ihre natürlichen und erworbenen Resistenzen voraus.

Die natürliche (oder intrinsische) Resistenz ist ein für eine Bakterienart spezifisches Merkmal und kommt bei allen Stämmen dieser Art vor. Sie ist auf strukturelle oder funktionelle Besonderheiten zurückzuführen, wie beispielsweise das Fehlen der Zielstruktur des Antibiotikums oder eine geringe Permeabilität der Bakterienwand. Die erworbene Resistenz findet sich hingegen bei bestimmten Stämmen, die ursprünglich empfindlich waren, infolge einer genetischen Mutation oder durch den Erwerb von Resistenzgenen, insbesondere durch horizontalen Gentransfer (z.B. über Plasmide) zwischen Bakterien. Im Gegensatz zur natürlichen Resistenz ist die erworbene Resistenz innerhalb einer Art variabel und stellt aufgrund ihrer zunehmenden Verbreitung ein grosses Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Das Antibiogramm ermöglicht es, diese erworbenen Resistenzmechanismen nachzuweisen, wie zum Beispiel die Produktion von Breitspektrum-Betalaktamasen (ESBL) ( https://www.eucast.org/bacteria/important-additional-information/resistance-detection/ ). Wird ein solcher Mechanismus festgestellt, werden bestimmte Antibiotika im Antibiogramm nicht getestet oder direkt als «R» ausgewiesen oder im Falle einer vorherigen Empfindlichkeit sogar ausgeblendet, um ihren Einsatz auszuschliessen.

So kann zum Beispiel ein Enterobakterium der Gruppe 1 wie Escherichia coli, das normalerweise gegenüber den meisten Betalaktam-Antibiotika empfindlich ist, durch den Erwerb eines ESBL gegen die meisten Penicilline und Cephalosporine resistent werden. In diesem Fall wird die Anwendung eines Carbapenems empfohlen.⁴

Fallbeispiel 1

Ein Patient leidet infolge einer perforierten Divertikulitis an einer Sepsis. Es wurde eine empirische Antibiotikatherapie mit Ceftriaxon und Metronidazol eingeleitet. Der Verlauf ist 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff günstig. Die Blutkultur ist positiv für Escherichia coli. Welche Entscheidung erscheint Ihnen auf der Grundlage des Antibiogramms dieses Keims (Tab. 1) am sinnvollsten?

A Ich setze die Antibiotikatherapie mit Ceftriaxon fort.
B Ich stelle die Antibiotikatherapie auf Piperacillin-Tazobactam um.
C Ich stelle die Antibiotikatherapie auf Meropenem um.

(Antworten am Ende des Artikels)

Ein weiteres klassisches Beispiel ist der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), der durch den Erwerb des mecA-Gens gekennzeichnet ist, das für ein modifiziertes Penicillin-Bindungsprotein namens PBP2a ( https://www.eucast.org/bacteria/important-additional-information/resistance-detection/ ) kodiert. Diese Veränderung führt zu einer Resistenz gegenüber nahezu allen β-Laktam-Antibiotika (Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen), auch in Kombination mit Beta-Laktamase-Hemmern. Es wird empfohlen, ein Antibiotikum einer anderen Klasse einzusetzen, das gegen diesen Erregerart wirksam ist (insbesondere Vancomycin).⁵

Es kommt auch vor, dass bestimmte Antibiotika nicht angegeben werden, da deren Einsatz bei bestimmten Bakterienarten aufgrund induzierbarer Resistenzmechanismen oder des Risikos der Selektion resistenter Mutanten nicht empfohlen wird. Dies gilt insbesondere für Enterobakterien der Gruppe 3 (die eine chromosomale und induzierbare AmpC-Cephalosporinase tragen).⁶

Fallbeispiel 2

Eine Patientin wird wegen einer Sepsis infolge einer Pyelonephritis hospitalisiert und empirisch mit Ceftriaxon behandelt. Die Blut- und Urinkulturen ergeben am nächsten Tag einen positiven Befund für Enterobacter cloacae. Die Patientin hat immer noch Fieber, ist aber hämodynamisch stabil. Die CT des Abdomens zeigt Anzeichen einer Pyelonephritis mit Nierenabszess. Welche Entscheidung erscheint Ihnen auf der Grundlage des Antibiogramms dieses Keims (Tab. 2) am sinnvollsten?

A Ich setze die Antibiotikatherapie mit Ceftriaxon fort.
B Ich beauftrage das mikrobiologische Labor, Ceftriaxon zu testen, und setze die Behandlung fort, bis das Ergebnis vorliegt.
C Ich stelle die Antibiotikatherapie auf Cefepim um.

(Antworten am Ende des Artikels)

In anderen Fällen wird die Empfindlichkeit eines Bakteriums gegenüber einem bestimmten Antibiotikum bei Vorliegen einer Empfindlichkeit systematisch als «I» angegeben (niemals als «S»), da davon ausgegangen wird, dass zur Behandlung dieser Bakterienart erhöhte Dosen erforderlich sind; dies gilt insbesondere für Pseudomonas aeruginosa.⁷

Fallbeispiel 3

Ein Patient, der auf die Intensivstation aufgenommen wurde, wird aufgrund einer nosokomialen Pneumonie empirisch mit 2g Cefepim alle 12 Stunden behandelt (Nierenfunktion im Normbereich). In der Kultur der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit wird Pseudomonas aeruginosa in grosser Menge isoliert. Welche Entscheidung erscheint Ihnen auf der Grundlage des Antibiogramms dieses Keims (Tab. 3) am sinnvollsten?

A Ich setze die Antibiotikatherapie mit Cefepim in unveränderter Dosierung fort.
B Ich erhöhe die Dosis von Cefepim auf 2g alle 8 Stunden.
C Ich stelle die Antibiotikatherapie auf Meropenem um, das offenbar wirksamer ist.

(Antworten am Ende des Artikels)

Grenzen der Interpretation

Die Interpretation gemäss den drei Kategorien S, I oder R spiegelt keine absolute biologische Wahrheit wider, sondern eine Wahrscheinlichkeit für den Therapieerfolg unter bestimmten Annahmen hinsichtlich Dosierung und Exposition.¹ EUCAST legt für die Kategorie S eine Erfolgswahrscheinlichkeit von mindestens 95% fest. Diese Interpretation weist jedoch Einschränkungen auf, die sich nur schwer in diese Wahrscheinlichkeit einbeziehen lassen. Insbesondere die Tatsache, dass das Antibiogramm in einem standardisierten Medium durchgeführt wird, unter Bedingungen, die den tatsächlichen Infektionsort nicht reproduzieren: Das Ansprechen eines als «empfindlich» eingestuften Keims auf die Behandlung könnte daher nicht optimal sein, wenn das Antibiotikum nur schlecht in den Infektionsherd eindringt.

Es ist ausserdem wichtig zu beachten, dass die Messung der MHK eine spezifische Variabilität aufweist. Ein und derselbe Stamm, der mehrmals getestet wird, kann MHK-Werte liefern, die um etwa eine Verdünnungsstufe voneinander abweichen. Wenn die MHK nahe am Schwellenwert für die Interpretation liegt, kann bereits eine geringe analytische Variabilität dazu führen, dass sich die Interpretationskategorie beispielsweise von «S» auf die Seite von «R» neigt. In diesem Sinne hat EUCAST für bestimmte Mikroorganismus-Antibiotikum-Paare einen Bereich der technischen Unsicherheit («area of technical uncertainty», ATU) definiert, wenn ein Ergebnis in eine Grauzone fällt und eine Unsicherheit der Interpretation besteht, die mit einem möglichen Problem der technischen Variabilität und der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zusammenhängt. Diese Information wird dem Arzt nicht mitgeteilt, doch das Labor kann gegebenenfalls zusätzliche Massnahmen ergreifen (z.B. den Test wiederholen oder mit einer alternativen Methode durchführen oder einen Vermerk für den Arzt hinzufügen).

Es gibt auch Situationen, insbesondere im Zusammenhang mit polymikrobiellen Infektionen (z.B. abdominalen Infektionen mit anaerober Mischflora), in denen es für das Labor schwierig – und manchmal wenig sinnvoll – ist, ein vollständiges Antibiogramm durchzuführen.

Schliesslich gibt es für die meisten gängigen Wirkstoffe eine validierte Interpretation, und sie werden im Antibiogramm in der Regel als S, I oder R angegeben. Falls ein zusätzlicher Wirkstoff benötigt wird, sollte man sich nach Möglichkeit mit dem Labor in Verbindung setzen, um die Relevanz und Durchführbarkeit des Tests zu klären. Eine gute Kommunikation zwischen Klinikern und Mikrobiologen ermöglicht es oft, therapeutische Alternativen zu identifizieren und in jedem Fall den Kliniker bei der Entscheidungsfindung und der Interpretation des Befundes zu unterstützen – eine Unterstützung, die umso wertvoller ist, wenn keine Interpretationskriterien vorliegen.

Schlussfolgerungen

Die Interpretation des Antibiogramms ist für den praktizierenden Arzt bei der Behandlung von Patienten, die eine Antibiotikatherapie erhalten, von entscheidender Bedeutung. Auch wenn diese Interpretation relativ einfachen Kriterien entspricht, ist es wichtig, deren Bedeutung genau zu verstehen und ihre Grenzen zu kennen. Die Kommunikation zwischen den Ärzten und dem Labor ist ein nicht zu vernachlässigender Faktor, um die Antibiotikatherapie optimal anzupassen, die Patientenversorgung zu verbessern und die Kosten für allfällige wenig aussagekräftige Untersuchungen zu begrenzen.

Literatur:

Fallbeispiel 1: Antwort C

Das Empfindlichkeitsprofil dieses E. coli deutet auf das Vorhandensein einer Breitspektrum-Betalaktamase (ESBL) hin, mit erworbener Resistenz gegen alle Cephalosporine (einschliesslich Cefepim, ein Cephalosporin der 4. Generation). Manche Cephalosporine können dennoch als «I» oder sogar «S» eingestuft werden. Das ist hier bei Ceftriaxon der Fall, das ausgeblendet ist, um seine Verwendung auszuschliessen. Bei einigen ESBL-Enterobakterien kann die Empfindlichkeit gegenüber Piperacillin-Tazobactam erhalten bleiben. Studien deuten jedoch auf eine geringere Wirksamkeit hin, und bei schweren Infektionen wird von seiner Anwendung abgeraten.⁸ In diesem Fall ist der Einsatz eines Carbapenems vorzuziehen.⁴

Fallbeispiel 2: Antwort C

Enterobacter cloacae ist ein Enterobakterium der Gruppe 3, das durch das Vorhandensein eines chromosomalen AmpC charakterisiert ist. Diese Cephalosporinase ist beim Wildtyp supprimiert, kann jedoch bei Exposition gegenüber Antibiotika vom Betalaktam-Typ aktiviert werden, was eine Resistenz gegen Cephalosporine der 2. und 3. Generation (z.B. Ceftriaxon) sowie gegen Piperacillin-Tazobactam zur Folge hat. Diese Antibiotika können daher bei Exposition rasch zu Resistenzen führen und werden daher für eine längere Einnahme (länger als 5 bis 7 Tage) nicht empfohlen.⁶ Im vorliegenden Fall handelt es sich um einen Wildtyp (AmpC supprimiert). Das Ergebnis für Ceftriaxon, das als empfindlich (S) getestet wurde, wurde ausgeblendet, um die Ärzte vor diesem Hintergrund von seiner Anwendung abzuhalten. Von manchen Laboren kann es berichtet werden. In jedem Fall ist dieses Antibiogramm mit dem Hinweis versehen, dass die Anwendung von Cephalosporinen der 2. und 3. Generation nicht empfohlen wird. Cefepim, ein Cephalosporin der 4. Generation, ist stabiler gegen AmpC-Cephalosporinase und daher in diesem Zusammenhang die am besten geeignete Therapie.

Fallbeispiel 3: Antwort B

Pseudomonas aeruginosa ist ein gramnegatives, nicht fermentierendes Stäbchenbakterium, das zahlreiche natürliche Resistenzen aufweist. Es werden nur die gegen diesen Keim wirksamen Betalaktame getestet und im Antibiogramm aufgeführt. Es handelt sich hierbei um einen Wildtyp (d. h. ohne nachgewiesene erworbene Resistenzen). Man geht jedoch davon aus, dass bestimmte Antibiotika in höheren Dosierungen verabreicht werden müssen, um wirksam zu sein. Aus diesem Grund wird das Ergebnis für Piperacillin-Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Imipenem und Ciprofloxacin niemals als «S» ausgewiesen (es gibt also nur einen einzigen festgelegten Breakpoint zur Unterscheidung zwischen «I» und «R»). In diesem Fall ist Cefepim bestens geeignet, allerdings sollte die Dosierung auf 2 g alle 8 Stunden erhöht werden. Der Einsatz von Meropenem wird in diesem Fall nicht vorgezogen, um Carbapeneme zu sparen.