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Möglichkeiten mit den neuen Therapiestrategien beim RCC
<p class="article-intro">Die molekulare Forschung hat auch für das Nierenzellkarzinom (RCC) neue Therapiestrategien eröffnet. Die klinischen Studien befinden sich in der Regel in Phase-I- und Phase-II-Stadien, aber die Ergebnisse weisen auf vielversprechende Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit hin. In einer Sitzung im Rahmen des ESMO-Kongresses wurden neue Signalwege, die Immunbiologie und Kombinationstherapien erörtert.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Das Wissen, das in den letzten 10 Jahren zur Biologie des RCC gesammelt wurde, muss nun klinisch in molekulare prädiktive Faktoren umgesetzt werden.</li> <li>Die bisherigen Erfahrungen in Bezug auf die Therapie des RCC sollten mit den neuen Substanzen, insbesondere den Checkpoint-Inhibitoren, ergänzt werden. Die klinischen Studien müssen Fragen der Klinik ebenso widerspiegeln wie Fragen nach molekularen prädiktiven Faktoren.</li> <li>Die intratumorale Heterogenität ist eventuell mit einer erhöhten Aktivität der Immuntherapie assoziiert. Sie generiert Neoantigene, die vielleicht für die Immuntherapie verwendet werden können.</li> </ul> </div> <p>Unter Anti-VEGF-Therapie kommt es beim klarzelligen Nierenzellkarzinom bei den meisten Patienten zu einer Tumorschrumpfung. Betrachtet man die zielgerichtete Therapie mit BRAF-Inhibitoren beim malignen Melanom, so sind die Erfolge allerdings eher geringer, bemerkte Prof. James Larkin, The Royal Marsden Hospital, London/UK. Vergleicht man die beiden Tumorentitäten weiter, so fällt auf, dass die biologischen Mechanismen der erworbenen Resistenz beim Melanom relativ gut bekannt sind, beim RCC aber nicht. Dafür werden mit der klinischen Erfahrung beim RCC recht erfolgreich Patienten identifiziert, die von einer Therapie weniger profitieren, so Larkin.</p> <h2>Therapieerfolge hängen von der Tumorbiologie ab</h2> <p>Die Unterschiede für den Erfolg zielgerichteter Therapien bei verschiedenen Tumorentitäten sind in der Tumorbiologie begründet. Bei Entitäten mit aktivierenden Kinasemutationen, wie Melanom, Bronchialkarzinom oder GIST, kann in die mutierten Signalwege gezielt eingegriffen werden. Dies ist bei Tumorsuppressorgenen, die z.B. die Biologie des RCC dominieren, schwieriger. Therapien, die außerhalb des Tumors aktiv sind, könnten aber unabhängig von Signalwegen eine gute Tumorkontrolle bieten, sagte Larkin. Für diese Art der Therapien, z.B. Immuntherapien und die Anti-VEGF-Therapie, wurden bisher allerdings keine prädiktiven Faktoren bei irgendeiner Tumorentität identifiziert. Bei Tumoren mit Aktivierung des entsprechenden Signalwegs würde man erwarten, dass der Tumor sensitiv gegenüber der Inhibition ist, sagte Larkin. Für mTOR-Inhibitoren beim RCC sei dies deutlich nicht der Fall. Zwar seien mTOR-Inhibitoren aktiv beim RCC, aber weniger als die Anti-VEGF-Therapie. Dies läge nicht an der Unregelmäßigkeit der mTOR-Signalweg-Veränderungen, sondern vielmehr daran, dass diese Mutationen keine Treibermutationen, im Sinne einer Mutation im Stamm anstatt in den Ästen der Tumorevolution, sind.</p> <h2>Studien sollten Verständnis der Erkrankungsevolution fördern</h2> <p>Larkin plädierte für mehr Studien, die diese Thematik insbesondere in Bezug auf die Metastasenlokalisationen mit nicht invasiven Technologien untersuchen. Dadurch könne z.B. mehr Verständnis für den Gebrauch von mTOR-Inhibitoren beim RCC gewonnen werden. Es sollte in relativ kleinen, „gewebebasierten“ klinischen Studien das Verständnis der Erkrankungsevolution besser erforscht werden. Auch das Ansprechen und die Resistenzbildung bei Anti-VEGF- und Anti-mTOR-Inhibitoren sollten verstanden sein. Zudem sei es wichtig, andere neue Therapien, wie z.B. Anti-PD-1/PD-L1, weiter zu erforschen. Wichtige klinische Aspekte dürfen natürlich nicht vernachlässigt werden, darum sollten die Studien z.B. auch die Fragen beantworten, wie die schlechte Prognose bei sarkomatoiden Histologien, bei für die zytoreduktive Nephrektomie ungeeigneten mRCC-Patienten, beim nicht klarzelligen RCC und bei Patienten mit geringem Therapieerfolg unter Anti-VEGF-Therapien verbessert werden könnte.</p> <p>Wir müssen die Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie weiterführen, um interessante Substanzen zum RCC zu bringen, konstatierte Larkin. Ein interessanter Ansatz ist z.B. eine randomisierte Phase-II-Studie, die Sunitinib versus MPDL3280A versus Bevacizumab + MPDL3280A mit Möglichkeit zum Cross-over vergleicht (NCT01984242). In dieser Studie wurde mit der Kombination eine gut verträgliche Option gewählt, zudem schließt die Studie Patienten ohne zytoreduktive Nephrektomie ein und erlaubt die sarkomatoide Histologie explizit. Eine Phase-III-Studie, die Larkin als zweites Beispiel hervorhob, vergleicht Sunitinib versus Ipilimumab + Nivolumab (NCT02231749). Eine frühe Wirksamkeit der Kombination zeigte sich bei ungefähr 40 % der Patienten.</p> <h2>Der Herausforderung Tumorheterogenität mit der Immuntherapie begegnen</h2> <p>Der intratumoralen Heterogenität könne mit der Entwicklung eines genügend großen Arsenals an molekularen zielgerichteten Therapien begegnet werden, allerdings stelle dies eine technische und klinische Herausforderung dar, sagte Prof. David McDermott, Harvard Medical School, Boston. Auch würden mit der klonalen Diversität und der klonalen Evolution dennoch immer Resistenzen gegenüber zielgerichteten Therapien möglich sein. Die immunbasierte Therapie dagegen könne der Tumorheterogenität entgegengesetzt werden.</p> <p>Mit Nivolumab wurden innerhalb einer Phase-I-Studie auch 34 RCC-Patienten behandelt. Bei 29 % wurde ein Ansprechen beobachtet, das mediane PFS betrug 7,3 Monate.<sup>1</sup> Am erstaunlichsten war, dass ein Teil der Patienten ein therapiefreies Überleben über mehrere Wochen zeigte, bemerkte McDermott. In einer Phase-II-Studie wurden mit verschiedenen Dosierungen ebenfalls lange Ansprechdauern erzielt.<sup>2</sup> Bevor die PD-1-Blockade in den klinischen Alltag umgesetzt werden kann, müsse gezeigt werden, dass die klinische Effektivität sich auch in eine Verlängerung des Überlebens übersetze und wie häufig die Remission nach Absetzen der Therapie anhalte, forderte McDermott. Auch für die PD-1-Inhibitoren werden für den Einsatz in der Erstlinientherapie prädiktive Biomarker gebraucht. Hier sehen wir, dass höhergradige Tumoren eventuell besser ansprechen.</p> <p>Es gibt diverse Möglichkeiten, eine Kombinationstherapie einzusetzen. Eine gute Rationale besteht für den gemeinsamen Einsatz von PD-L1 und einem VEGF-Antikörper. Die Anti-VEGF-Therapie hat immunmodulatorische Eigenschaften, wodurch die Anzahl der T-Zellen innerhalb des Tumors erhöht und die Anzahl suppressiver Zytokine, wie infiltrierende regulatorische T-Zellen (Tregs) und myeloide Suppressorzellen (MDSC), reduziert wird. In diesem Zusammenhang wird die dreiarmige, randomisierte Phase-II-Studie RAPID die Kombination eines PD-L1-Antikörpers ± Bevacizumab versus Sunitinib bei Patienten mit mRCC im Erstliniensetting untersuchen. Mit der Kombination eines PD-1-Antikörpers plus VEGF-TKI werden bereits frühe, hohe und anhaltende Ansprechraten gezeigt.<sup>3</sup> Und ebenso resultiert die PD-1- plus CTLA-4-Blockade in guten Ergebnissen bezüglich des Ansprechens.<sup>4</sup> Denkbar sind auch Kombinationstherapien bei Resistenzentwicklung gegen PD-1- oder PD-L1-Antikörper, wie z.B. die Eliminierung von Tregs, die Hemmung von MDSC, die Unterstützung der Effektor-T-Zellen oder die Unterstützung von dendritischen Zellen (DC). Des Weiteren sind Checkpoint-Inhibitoren z.B. mit PD-L2, LAG-3 und TIM-3 als Zielstrukturen in der Entwicklung. Bei nicht entzündlichen (PD-L1-negativen) Tumoren wäre die Induktion der Antitumorimmunität durch Steigerung der Antigenexpression oder die Fokussierung der Immunantwort denkbar. Schließlich sei auch die Patientenselektion ein Ansatzpunkt, um die Immuntherapie der Realität näherzubringen, schloss McDermott. Ziel translationaler Forschung müsse daher die Identifizierung von Patienten sein, bei denen Tumorfaktoren und Immun­antwort überlappen.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO), Special Symposium „Beyond tumour heterogeneity: new pathways in kidney cancer“, 26.–30. September 2014, Madrid
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Drake CG et al: Survival, safety, and response duration results of nivolumab (Anti-PD-1; BMS-936658; ONO-4538) in a phase I trial in patients with previoulsy treated metastatic renal cell carcinoma (mRCC): long-term patient follow-up. ASCO 2013; Poster Discussion Session; Abstr. #4514 2 Motzer RJ et al: Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of a randomized, dose-ranging phase II trial. ASCO 2014; Clinical Science Symposium; Abstr. #5009 3 Amin A et al: Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) in combination with Sunitinib or Pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). ASCO 2014; Clinical Science Session; Abstr. #5010 4 Hammers H et al: Phase I study of nivolumab in combination with Ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2014; Oral Abstract Session; Abstr. #4504</p>
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