Brauchen wir gesundheitsökonomische Evidenz in der Uro-Onkologie?

Die Medikamentenpreise steigen. Im stationären Bereich lag diese Steigerung in den letzten 10 Jahren deutlich über der Steigerung der Personalkosten. Es stellt sich die Frage: Sind die Therapien auch kosteneffektiv?

Österreich gab 2023 11,2% des BIP (52,8 Milliarden Euro) für Gesundheitsausgaben aus.¹ In Europa geben nur Deutschland und Frankreich noch mehr aus. Adjustiert man diese Ausgaben für die Kaufkraft, so liegen diese Ausgaben 28% über dem EU-Schnitt.¹

Von diesen etwa 52,8 Milliarden machen ca. 18% Medikamente aus, Tendenz deutlich steigend. Die Kostensteigerung für Medikamente im stationären Bereich in den letzten 10 Jahren lag deutlich über der Steigerung der Personalkosten. Innerhalb der Medikamente haben Onkologika einen relevanten Anteil an der Kostensteigerung. Dies trifft natürlich auch auf die Systemtherapie uro-onkologischer Tumoren zu.^2–4 Diese Kostensteigerungen, der demografische Wandel, die zunehmende Chronifizierung onkologischer Erkrankungen und damit die längeren Therapiedauern und die ökonomische Gesamtsituation des Staates machen deutlich, dass eine wirtschaftliche Bewertung neuer Therapieansätze unabdingbar für eine nachhaltige Finanzierung des Gesundheitssystems ist. Es herrscht somit ein zunehmendes Dilemma zwischen begrenzten Ressourcen und Gesundheitsbedürfnissen – limitierten Ressourcen der Gesundheitssysteme stehen unbegrenzte Wünsche nach umfassender Gesundheitsversorgung gegenüber. Aus diesen Impulsen haben sich ökonomische Bewertungsansätze entwickelt, um mit den knappen Ressourcen effizient umzugehen.⁵ Gesundheitsökonomische Evaluationen werden oft reflexartig als unethisch abgelehnt, mit dem Argument, dass man „der Gesundheit keinen Preis“ geben kann. Sorgfältig darüber nachzudenken, wie begrenzte Ressourcen eingesetzt werden können, um die Gesundheit möglichst vieler zu stärken, ist jedoch grundlegend eine Frage von Fairness und Verantwortung in einem Solidarsystem, der sich auch die Uro-Onkologie widmen sollte.

Definition

Gesundheitsökonomische Evaluationen berechnen das Verhältnis zwischen zusätzlichen Kosten und zusätzlichem klinischem Nutzen einer neuen Behandlung im Vergleich zu bisherigen Behandlungsalternativen. Der gesundheitliche Nutzen der Therapien wird dabei häufig in Form von „quality-adjusted life years“ (QALYs) dargestellt. Dabei werden sowohl die Verlängerung der Lebenszeit der Patient:innen durch eine Therapie als auch die Lebensqualität berücksichtigt. Die Lebensqualität wird anhand eines Nutzwertfaktors bewertet, der zwischen null für die denkbar schlechteste und eins für die bestmögliche Lebensqualität liegt. QALYs errechnen sich aus der verbleibenden Lebenszeit multipliziert mit dem Nutzwertfaktor. Ein Beispiel: Lebt ein Patient mit der Standardtherapie noch zwei Jahre bei einer Lebensqualität von 0,3, so ist diese Behandlung mit 0,6 QALYs verbunden. Eine neue Therapie, bei der der Patient doppelt so lange mit einer Lebensqualität von 0,5 überlebt, hätte 2 QALYs. Durch die neue Behandlung würde der Patient dementsprechend 1,4 QALYs gewinnen. Zur Berechnung des Nutzwertfaktors existieren unterschiedliche Methoden.⁶ Viele Länder haben als Basis repräsentative bevölkerungsweite Erhebungen zum Wert verschiedener Gesundheitszustände durchgeführt, die für die Berechnung der QALYs herangezogen werden, nachdem der Gesundheitszustand selbst direkt von den betroffenen Patient:innen erhoben wird (z.B. mit dem EQ-5D-Fragebogen). In Österreich fehlen solche Daten bisher.⁶

Um die Wirtschaftlichkeit einer Therapie im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie berechnen zu können, müssen außerdem die zusätzlichen Kosten durch die neue Therapie ermittelt werden. Hier ist wesentlich, zunächst die Perspektive zu definieren, aus der die Kosten ermittelt werden, und dann alle Kosten, die aus dieser Perspektive relevant sind, zu berücksichtigen. Häufig wird hier die Perspektive des öffentlichen Gesundheitssystems herangezogen. Im Fall einer medikamentösen Therapie sind dann sowohl die Medikamentenkosten als auch sämtliche im Krankheitsverlauf anfallenden weiteren direkten Kosten (z.B. für stationäre Aufnahmen, Behandlung von Nebenwirklungen, Nachsorge) zu berechnen.

Aus dem Verhältnis zwischen zusätzlichen Kosten und zusätzlichen QALYs lässt sich das inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnis berechnen (englisch: „incremental cost-effectiveness ratio“/ICER). Je höher die ICER, umso ungünstiger ist das Kosten-Effektivitäts-Verhältnis und umso ineffizienter ist der Ressourceneinsatz. Ineffizient bedeutet: Wir setzen sehr viele Ressourcen für wenig zusätzliche Gesundheit ein und damit steigt die Wahrscheinlichkeit, dass wir anderswo in Summe mehr Gesundheit verlieren, als wir durch die neue Therapie erreichen (dies wird mit dem Begriff der Opportunitätskosten ausgedrückt). Daran wird deutlich, dass jede Entscheidung für eine Therapie nicht nur die Patient:innen betrifft, die davon profitieren werden, sondern auch jene, die von alternativen Verwendungen derselben Ressourcen hätten profitieren können.

Für eine Orientierung, ab welchem Kosten-Effektivitäts-Verhältnis der Gesundheitsverlust anderswo größer ist als durch eine neue Therapie, haben viele Länder sogenannte Referenz- oder Schwellenwerte berechnet.⁷ Diese liegen im Durchschnitt bei knapp €30000 pro QALY und reichen von €4000/QALY bis €50000/QALY, wobei es verschiedene Abweichungen nach oben für unterschiedliche Arten von Therapien bzw. Erkrankungen gibt.⁷ Für onkologische Therapien wurden etwa in Kanada deutlich höhere Referenzwerte festgelegt, die somit vom Opportunitätskostenprinzip abweichen.⁷

Wichtig ist, dass Entscheidungen für die öffentliche Finanzierung von neuen Therapien in keinem der Länder, die Kosteneffektivität und Referenzwerte als Entscheidungskriterium heranziehen, ausschließlich auf Basis dieser Kriterien getroffen werden. ICER in Kombination mit Referenzwerten machen allerdings explizit, ob eine neue Therapie eine effiziente oder wenig effiziente Verwendung von begrenzten Ressourcen darstellt, und somit, ob mit dem Einsatz einer neuen Therapie gesamtgesellschaftlich mehr Gesundheit oder ein Gesundheitsverlust zu erwarten ist. Ungünstig hohe ICER kommen bei Arzneimitteltherapien meistens durch sehr hohe Arzneimittelpreise zustande. Schwellenwerte sind daher auch für Preisverhandlungen mit den Pharmafirmen hilfreich, denn sie zeigen, wie weit ein Preis gesenkt werden müsste, um eine akzeptable ICER zu erreichen und eine nachhaltige Finanzierbarkeit des öffentlichen Gesundheitssystems zu gewährleisten, in dem alle Mitglieder der Solidargemeinschaft einen fairen Zugang zu Leistungen haben.

Kosteneffektivität in der Uro-Onkologie

Rieger et al. kalkulierten Kosten-Effektivitäts-Verhältnisse basierend auf den Phase-III-Studien CheckMate-901 und EV302/KEYNOTE-A39 zur Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms.⁸ Es wurde ein Markov-Modell entwickelt und die Autor:innen kalkulierten die ICER für verschiedene Höhen einer gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft (WTP). Betrachtet man die Lebensspanne eines Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, so betrugen die Kosten für die Standardchemotherapie in Deutschland €163424, für Gem/Cis plus Nivolumab €206853 und für EV/P €401170.⁸ Die gewonnenen QALYs waren 1,2, 1,7 und 2,3. Die ICER waren €87340 für Gem/CIS/Nivolumab und € 216140 für EV/Pembro im Vergleich zur Standardchemotherapie.⁸

Wenn man den Referenzwert für die Zahlungsbereitschaft bei €100000/QALY ansetzt (d.h. jener Betrag, den die Gesellschaft für ein gewonnenes Lebensjahr in guter Lebensqualität bereit ist zu zahlen), müsste die Firma den Preis für EV/P um 42% reduzieren, um kosteneffektiv zu sein.⁸ Würde man den Grenzwert bei ca. €50000 setzen, dann müsste für eine kosteneffektive Therapie der Preis um etwa 80% reduziert werden.⁸ Chiddarwar et al. führten eine ähnliche Analyse für das amerikanische Gesundheitssystem durch. EV/Pembro führte zu einer ICER von $525239/QALY im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie.⁹ Setzt man eine WTP von $150000 an, so müsste der Preis um 76% reduziert werden, damit die Behandlung kosteneffektiv ist.⁹

Rieger et al. untersuchten mit einer vergleichbaren Methodik wie in Referenz 8 die Kosteneffektivität der Zugabe von Durvalumab im Zuge einer perioperativen Chemotherapie (NIAGARA-Studie).¹⁰ Die durchschnittlichen Kosten des Standard of Care (Gem/CIS) betrugen €113224, Durvalumab führte zu zusätzlichen Kosten von €126386.¹⁰ Die gewonnenen QALYs waren 3,16 für den Standard of Care und 3,37 für die Chemo-Immuntherapie, der Zugewinn an QALYs betrug 0,21 QALYs. Die ICER betrug für die Zugabe von Durvalumab €61006/QALY. Bei einer Zahlungsbereitschaft von €100000/QLAY läge die Wahrscheinlichkeit, dass Durvalumab kosteneffektiv ist, bei 76,5%.¹⁰

You et al führten eine gesundheitsökonomische Analyse für das amerikanische Gesundheitssystem von 7 Therapieoptionen beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom über einen Zeitraum von 10 Jahren durch.¹¹ Bei der Interpretation der Medikamentenkosten in dieser Studie ist zu beachten, dass diese in den USA höher sind als z.B. in Österreich. Die durchschnittlichen Behandlungskosten über 10 Jahre reichten von $34349 (ADT-Monotherapie) bis $658928 (Darolutamid-Docetaxel-ADT). Die durchschnittlichen QALYs reichten von 3,3 (ADT-Monotherapie) bis 4,6 (ADT/Enzalutamid). Von den 7 Therapieoptionen waren bei einem angenommenen Wert für die Zahlungsbereitschaft von $100000/QALY nur ADT-Monotherapie und ADT plus Abirateron kosteneffektiv.¹¹

Interpretation

Die angeführten Beispiele zeigen, dass der therapeutische Fortschritt in der Uro-Onkologie – wie bei anderen Erkrankungen bzw. Therapien auch – mit einem überproportional hohen Ressourceneinsatz für das öffentliche Gesundheitssystem einhergehen kann. Die ICERs liegen weit über den in vielen Ländern üblichen Referenzwerten für kosteneffektive Therapien von durchschnittlich €30000/QALY. Der Einsatz von Therapien mit Kosten-Effektivitäts-Verhältnissen, die bis zu 20-fach über diesem Referenzwert liegen, bedeutet, dass damit sehr hohe Opportunitätskosten einhergehen. Anders ausgedrückt, verlieren wir dadurch bevölkerungsweit mehr Gesundheit, als wir durch diese neuen Therapien erreichen. Das kann bewusst in Kauf genommen werden, sollte aber expliziter diskutiert werden.

Dieser „unerwünschte Nebeneffekt“ wurde in einer hochrangig publizierten Studie von Naci et al. für mehrere neue Medikamentengruppen quantifiziert, die in England zwischen 2000 und 2020 auf Basis von NICE-Empfehlungen auf den Markt gekommen sind.¹² Die Autoren errechneten, dass die neuen Medikamente 3,75 Millionen zusätzliche QALYs für 19,8 Millionen Patienten generierten.¹² Die zusätzlichen Kosten betrugen 75,1 Milliarden £. Hätte man diese 75,1 Milliarden £ in bestehende Dienstleistungen des nationalen Gesundheitssystems (NHS) investiert, hätte man 5 Millionen zusätzliche QALYs generiert.¹² Insgesamt war der populationsbasierte Gesundheitseffekt der neuen Medikamente negativ, es wurden dadurch etwa 1,25 Millionen QALYs verloren. In einer Abbildung in der Publikation stratifizierten die Autoren den negativen/positiven populationsbasierten QALYs-Effekt verschiedener Präparategruppen.¹² Während Antibiotika einen positiven Effekt auf QALYs aufwiesen, war jener von Immunologika und Onkologika populationsbasiert durchwegs negativ.¹²

Der treibende Faktor für die ungünstigen ICERs in den gezeigten Fallbeispielen sind die hohen Preise für die neuen Medikamente. Wie die zitierten Fallstudien zeigen, müssten diese deutlich niedriger sein, um günstigere Kosten-Effektivitäts-Verhältnisse zu erreichen. Selbst bei einer Reduktion der Preise um über 70% würde man aber weiterhin keine ICER unter €100000/QALY erreichen. Somit nehmen wir bei Verwendung der Therapien einen ineffizienten Ressourceneinsatz mit den entsprechenden Nachteilen für andere Patient:innen bewusst in Kauf, wenn die Ressourcen begrenzt sind.

Selbstverständlich muss eine Reihe methodischer Limitationen bei der Kalkulation von QALYs/ICER berücksichtigt werden. Die verwendeten Markov-Modelle bilden mathematisch den Krankheitsverlauf für die unterschiedlichen Behandlungsstrategien ab und basieren alle auf den entsprechenden Leitlinienempfehlungen. Es ist unklar, ob dies der Behandlungsrealität entspricht. Bei den Kalkulationen berufen sich die Autoren auf die entsprechenden Phase-III-Studien, die meist einen begrenzten Nachbeobachtungszeitraum haben, in den Markov-Modellen wird aber meist mit einem längeren Zeitraum gerechnet (z.B. 5 Jahre). Das ist einerseits der Vorteil von Modellen, bedingt aber andererseits gleichzeitig eine höhere Unsicherheit. Darüber hinaus finden sich in den Phase-III-Studien hochselektionierte Patient:innen und es ist unklar, inwieweit dies der „real world“ entspricht. Zur verlässlichen Beurteilung sind auch nationale Daten z.B. zur Lebensqualität während der Systemtherapie uro-onkologischer Erkrankungen erforderlich, diese fehlen weitgehend.

Letztendlich ist gerade die Systemtherapie in der Uro-Onkologie unglaublich im Fluss. So wird derzeit die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie mit Durvalumab bei ypT0 im Rahmen der Zystektomie diskutiert. Dies könnte zu einem wesentlich besseren Kosten-Effektivitäts-Verhältnis beitragen.

Ein entscheidender Parameter ist der Schwellenwert für Kosteneffektivität, d.h.: Welchen Preis ist das Gesundheitssystem (i.e. die Gesellschaft) für ein gewonnenes Lebensjahr zu bezahlen bereit? Dies erfordert einen breiten gesellschaftspolitischen Diskurs, der vor allem die Opportunitätskosten und somit die Auswirkungen auf die Gesundheit in der Gesamtbevölkerung mitberücksichtigt: Je mehr die Gesellschaft im Rahmen einer Therapie für ein zusätzliches QALY zu bezahlen bereit ist, umso höher sind die Opportunitätskosten und somit die potenziellen Nachteile für andere Mitglieder der Solidargemeinschaft. Die Berechnung eines Schwellenwertes kann mit unterschiedlichen Methoden erfolgen, die alle Vor- und Nachteile aufweisen und daher ebenfalls zu diskutieren sind; gleichzeitig ermöglicht die gesundheitsökonomische Abwägung (bei welchem Schwellenwert auch immer), dass unterschiedliche Therapieformen gegeneinander abgewogen und in Hinblick auf ihren gesellschaftlichen Nutzen priorisiert werden können (Opportunitätskostenansatz). Voraussetzung ist allerdings, dass bei alternativer Nutzung die Ressourcen dann auch rational eingesetzt werden.

Sich verändernde Rahmenbedingungen wie hohe Medikamentenpreise, demografischer Wandel und budgetäre Limitationen steigern – wie auch bei allen anderen (neuen) Therapien – die Dringlichkeit einer Bewertung uro-onkologischer Studien jenseits von Gesamtüberleben oder Surrogatparametern, um das öffentliche Gesundheitssystem langfristig finanzieren zu können und allen Mitgliedern der Solidargemeinschaft einen fairen Zugang zu Leistungen zu ermöglichen. In Österreich fehlen weitgehend Studien zur Lebensqualitätsbewertung unter uronkologischer Systemtherapie sowie validierte, leicht zugängliche Kostendaten.

Gesundheitsökonomische Studien mit QALYs als Outcome-Parameter geben eine mögliche Orientierung für dieses medizinisch-ökonomische Dilemma. Urolog:innen sowie deren Fachgesellschaften müssen sich in diesem unausweichlichen Diskurs aktiv einbringen.