Erstes RNAi-Therapeutikum mit hoher Effektivität und Sicherheit

Erstmals wurde mit Lumasiran (Oxlumo®) eine Substanz verfügbar, mit der bei primärer Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) die Oxalatspiegel in Serum und Plasma nachhaltig reduziert werden können. Gleichzeitig zeigen aktuelle Daten, dass Lumasiran in klinischen Studien und auch im Real-World-Setting ein hohes Sicherheitsprofil hat.

Bis vor wenigen Jahren war keine spezifische medikamentöse Therapie für die primäre Hyperoxalurie (PH1) verfügbar, die nachhaltig eine Reduktion der Oxalatspiegel in Urin und Plasma bewirkt. Die Behandlung bestand aus hoher Flüssigkeitszufuhr, Harnalkalysierung, chirurgischem Management bei rezidivierender Urolithiasis und im Fall des Eintretens eines Nierenversagens einer regelmäßigen Dialyse bis hin zur Transplantation. Als spezifische Therapie wurde und wird noch immer Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) verabreicht, das aber nur bei einer Subgruppe von PH1-Patienten Wirksamkeit zeigt.¹

Lumasiran

Mit November 2020 kam in Europa Lumasiran (Oxlumo®), eine doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA) für PH1-Patienten jeden Alters (RNAi-Therapeutikum), zur Zulassung und stellt damit die erste Substanz seiner Klasse dar.^2,3 Lumasiran führt über einen komplexen Mechanismus zu einer reduzierten Synthese von Oxalat in der Leber und in der Folge zu reduzierten Oxalatspiegeln in Urin und Plasma.^1,3,4 Lumasiran wird 1x/Monat in einer auf dem Körpergewicht (KG) basierenden Dosis als subkutane Injektion verabreicht bzw. bei einem KG ≥10kg nach der Induktionsphase von 3 Monaten alle drei Monate in einer reduzierten Dosis.³ Die Substanz wird in den aktuellen Leitlinien der EAU (European Association of Urology) mit einem Evidenzlevel von 1 bewertet und es wird eine starke Empfehlung für die Verschreibung bei PH1 ausgesprochen.⁴

Wirksamkeit in mehreren Studien nachgewiesen

Lumasiran wurde in drei 6 Monate andauernden klinischen Phase-III-Studien – ILLUMINATE-A, -B und -C – an PH1-Patienten unterschiedlicher Altersgruppen untersucht.^5–7 In die doppelblinde randomisierte Studie ILLUMINATE-A wurden Patienten ≥6 Jahre im 2:1-Schema zum Erhalt von Lumasiran bzw. Placebo randomisiert.⁵ Die Patientenpopulation der offenen, einarmigen Studie ILLUMINATE-B umfasste Babys und Kinder unter 6 Jahren. In die offene Studie ILLUMINATE-C wurden Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung jeden Alters eingeschlossen.⁶ Zu den Einschlusskriterien in ILLUMINATE-B zählte das Vorliegen einer eGFR („estimated glomerular filtration rate“) > 45 ml/min/1,73 m² bei Patientenälter als 12 Monate.⁶ Bei Patienten unter 12 Monaten waren normale Serum-Kreatininspiegel für den Einschluss ausschlaggebend.⁶ Bei ILLUMINATE-C (das waren die Patienten mit schwerster Erkrankung, mit und ohne Hämodialyse) lag das Einschlusskriterium bei einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m².⁷

Der primäre Endpunkt der prozentualen Veränderung der 24-Stunden-Ausscheidung von Oxalat im Urin (UOx) bis zu Monat 6 in ILLUMINATE-A war unter Lumasiran vs. Placebo mit 65,4% signifikant höher (p<0,001; Differenz: 53,5%). Die Effekte von Lumasiran waren bereits nach einem Monat nachweisbar.⁵ In ILLUMINATE-B betrug das Ergebnis zum primären Endpunkt, der prozentualen Veränderung der Least-Squares für die UOx:Kreatinin(Cr)-Ratio, 72,0%. Die Reduktion in der UOx:Cr-Ratio war rasch und anhaltend.⁶

In ILLUMINATE-3 konnte im koprimären Endpunkt, der Veränderung von UOx und POx bis zum Monat 6, in Kohorte A (beim Einschluss nicht hämodialysepflichtig) eine mittlere Reduktion in den Least- Squares von 33,0% erzielt werden. Das Ergebnis betrug in der dialysepflichtigen Kohorte B 42,4%.⁷ Die Nebenwirkungen waren in allen drei Studien mild und das Sicherheitsprofil wurde als akzeptabel beurteilt.^5–7

Real-World-Daten

Die ermutigenden Ergebnisse aus den klinischen Studien konnten inzwischen auch durch Real-World-Daten bestätigt werden: Nachdem es sich bei PH1 um eine seltene Erkrankung (Orphan Disease) handelt, sind Real-World-Daten schwer zu generieren. Martin-Higueras et al. haben eine retrospektive Analyse an 33 Patienten (13 davon waren dialysepflichtig, der Rest hatte eine erhaltene Nierenfunktion) durchgeführt, die 18 Monate mit Lumasiran behandelt worden sind. Bei Patienten mit erhaltener Nierenfunktion wurde bis in Monat 3 eine mittlere Abnahme von UOx von 1,88mmol/1,73m² pro 24h (vom Ausgangswert) auf 0,72mmol/1,73m² und auf 0,65mmol/1,73m² nach 18 Monaten verzeichnet. Die GFR stieg signifikant um 10,5% bis Monat 18 an.⁸

In Italien wurden Daten von pädiatrischen PH1-Patienten aus dem Real-World-Setting gesammelt. Ziel der Analyse war es u.a., die mediane Wirksamkeitsdauer von Lumasiran in der klinischen Routine zu evaluieren. Die mediane Reduktion der UOx:Cr-Ratio vom Ausgangswert nach 6 Monaten unter Therapie lag zwischen 25,8% und 69,9% (Median: 51,2%). Die Oxalatkonzentration im Plasma fiel bei allen Patienten auf Werte unter der Übersättigung von Oxalat. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.⁹

Die Real-World-Daten dieser beiden Analysen unterstützen die Wirksamkeit und Sicherheit von Lumasiran im klinischen Praxissetting.^8,9