Erfolgreich zwischen Praxis und Grundlagenforschung übersetzen

In der Forschung gibt es kritische Übersetzungsstellen. Ergebnisse aus der Grundlagenforschung müssen sich in der klinischen Forschung bewähren oder wenn sie in die klinische Praxis weiter übertragen werden. Diese „Forwardtranslation“ wird durch die „Backtranslation“ ergänzt: von der Klinik zur Pathophysiologie. Dass beide Wege zum Ziel führen können, zeigte sich auf der Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie (ÖGPB).

Zum diesjährigen ÖGPB-Kongress war für alle eine Teilnahme ohne lange Anreise möglich. Ein Angebot, dem sowohl Vortragende als auch Teilnehmer gerne folgten, sodass der Kongress für zahlreiche Teilnehmer –vor allem aus dem deutschsprachigen Raum –Gelegenheit zu grenzüberschreitendem Austausch bot. Insgesamt nahmen über 350 Personen an der Tagung teil und belebten den virtuellen Kongressraum sowie die Diskussionen rund um die Vorträge.

Backtranslation: ein wichtiger Schritt zur Erkenntnis

Prof. Dr. Peter Falkai, ärztlicher Direktor der LMU München, zeigte in seinem Vortrag im Rahmen der Verleihung der Wagner-Jauregg-Medaille, wie wichtig es ist, den Transfer von neuem Wissen aus der Grundlagenforschung zu krankheits- und patientenorientierter klinischer Forschung zu verbessern. Während bei der Forwardtranslation klinische Studien die Gültigkeit einer Hypothese prüfen, geht die Backtranslation den umgekehrten Weg: Ein Krankheitsbild wird durch die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen erklärt.

Sport hält fit

Bereits im Jahr 1999 stellte eine Forschergruppe um van Prag¹ fest, dass sportliche Aktivität von hoher Bedeutung für Nagetiere ist. Fleißiges Üben verbesserte ihre Fähigkeit, ein Wasserlabyrinth zu durchschwimmen, vergrößerte die Anzahl Bromodeoxyuridin-positiver und damit proliferierender Zellen und die Langzeitpotenzierung im hippocampalen Gyrus dentatus. Damit verfügt körperliche Aktivität über die Fähigkeit, die Neurogenese im Hippocampus zu stimulieren, welches mit synaptischer Plastizität und Lernvorgängen einhergeht.

Dass dies auch für Menschen gilt, zeigte eine Studie von Pajonk et al. aus dem Jahr 2010.² Bei an Schizophrenie Erkrankten ist oftmals das Hippocampusvolumen verringert. Pajonks Forschergruppe untersuchte, ob Fahrradfahren dreimal 30 Minuten wöchentlich das Hippocampusvolumen vergrößert. Auch die Gesunden der Kontrollgruppe fuhren dreimal 30 Minuten Fahrrad. Nach drei Monaten zeigte sich, dass sich das Hippocampusvolumen sowohl bei den Patienten (12%) als auch bei den Gesunden (16%) signifikant vergrößert hatte. Dies ging einher mit einer Verbesserung der Negativsymptomatik bei den Schizophrenen – mit äußerst positiven Folgen für ihr Leben: Negativsymptome tragen oft stark zur Funktionsbeeinträchtigung bei, werden aber durch Antipsychotika unzureichend behandelt. Auch in anderen Bereichen tat Sport den an Schizophrenie Erkrankten gut: Lebensqualität und Allgemeinfunktionen verbesserten sich, depressive Symptome gingen zurück.³ Die kognitiven Fähigkeiten des Arbeitsgedächtnisses, die soziale Wahrnehmung und die Vigilanz erhöhten sich.

Doch nicht immer gelingt es, eine solch eindeutige Beziehung zwischen Körper und Geist festzustellen. Auch in einer Studie von Malchow⁴ gingen Ausdauertraining und kognitive Förderung mit einer Verbesserung der alltäglichen Funktionsfähigkeit („global assessment of functioning“, GAF) und der sozialen Anpassung („social adjustment“, SAS) einher. Aber in der Malchow-Studie vergrößerte sich der Hippocampus nicht.

Eines steht fest: In der Pathogenese der Schizophrenie ist der Hippocampus von großer Bedeutung. Magnetresonanztomografie und postmortale Studien zeigen, dass das Volumen im Hippocampus von Schizophrenen verringert ist.⁵ Der hintere Bereich des Hippocampus ist besonders stark betroffen: Im linken und rechten Cornu ammonis 4 (CA4) geht die Anzahl der Oligodendrozyten stark zurück.

Welche Gene spielen bei Schizophrenie eine Rolle?

Polygenetische Risiko-Scores (PRSs) zeigen keine Effekte auf Volumenänderungen im gesamten Hippocampus, jedoch signifikante im Bereich CA4/DG (Gyrus dentatus). Ein hohes polygenetisches Risiko steht in Zusammenhang mit den Vorläuferzellen von Oligodendrozyten und radialen Gliazellen.

Oligodendrozyten, die Myelin-formenden glialen Zellen des zentralen Nervensystems, erhalten lange Zeit die Integrität myelinisierter Axone.⁶ Offenbar werden aerobe Glykolyseprodukte, die von Oligodendrozyten stammen, innerhalb der Bahnen der weißen Substanz schnell metabolisiert. Da myelinisierte Axone bei Energiemangel Laktat verwenden können, erfüllt die metabolische Kopplung von Axon und Glia eine physiologische Funktion.

Die Entwicklung von Oligodendrozyten und die Myelinbildung im Zentralnervensystem von Wirbeltieren wird von mehreren Helix-Loop-Helix(HLH)-Proteinen kontrolliert. Diese Transkriptionsfaktoren bestehen aus einem spezifischen DNA-bindenden Motiv, dem HLH-Motiv: Eine kurze α-Helix ist über eine Windung (Loop) mit einer zweiten, längeren α-Helix verbunden. Das HLH-Motiv ist eine Dimerisierungsdomäne.

Das HLH-Protein Tcf4 stellt einen wichtigen Heterodimerisierungspartner und funktionellen Modulator dar. Anhand von Mausmutanten, organotypischen Schnitten und primären Zellkulturen konnte gezeigt werden, dass Tcf4 für eine ordnungsgemäße terminale Differenzierung und Myelinisierung in vivo und ex vivo erforderlich ist. Auf mechanistischer Ebene wurde Tcf4 als bevorzugter Heterodimerisierungspartner des zentralen Regulators der Oligodendrozytenentwicklung Olig2 identifiziert. Sowohl genetische Studien an der Maus als auch funktionelle Studien an Enhancer-Regionen von Myelin-Genen bestätigten die Relevanz dieser Interaktion für die Oligodendrozyten-Differenzierung. In Anbetracht dessen, dass Tcf4-Veränderungen mit verschiedenen Formen von geistiger Behinderung, Schizophrenie und Autismus beim Menschen assoziiert sind, kann somit eine oligodendrogliale Störung diesen Erkrankungen zugrunde liegen.⁷

Mit hiPSCs forschen

Mit individuellen, vom Patienten stammenden humaninduzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs), kombiniert mit Oligodendrozyten und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs), könnten die molekularen Grundlagen und die Ätiopathogenese genetisch komplexer psychiatrischer Erkrankungen wie der Schizophrenie besser verstanden werden. Die Entwicklung neuronaler und glialer Kulturen ermöglicht In-vitro-Studien von Schizophrenie-relevanten neurobiologischen Endophänotypen, einschließlich Dysfunktion der Oligodendrozyten und Myelinisierung, mit beispielloser Konstruktvalidität. Dennoch stellt die sinnvolle Stratifizierung von Patienten vor den anschließenden Funktionsanalysen patienteneigener Zellsysteme noch immer einen wichtigen Engpass dar. Die hiPSC-Technologie könnte die Vorhersagekraft der Ex-vivo-Krankheitsmodellierung verbessern, da sich nun auf Vertreter von Patientenuntergruppen konzentriert wird, die nach genomischen und/oder phänomischen Merkmalen und neurobiologischen Zellsystemen stratifiziert sind.⁸

Die Schizophrenie beruht nicht auf einer Veränderung eines bestimmten Genabschnitts, sondern auf einer Vielzahl möglicher Kombinationen. Um die Zelltypen zu finden, die anfällig für das Risiko für eine solche polygene Erkrankung sind, wird die Partitionsheritabilitätsanalyse eingesetzt. Von iPSC stammende Zelltypen weisen eine hohe Modellvalidität auf und erfassen einen signifikanten Teil des polygenen Risikos. Auch mit dieser Methode konnte gezeigt werden, dass menschliche Vorläuferzellen von Oligodendrozyten anfällig für das polygene Risiko für eine Schizophrenie sind.

Forwardtranslation: evidenzbasierte Medizin

Prof. Dr. Dr. h.c. Stefan Leucht, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der TU München, stellte wichtige Ergebnisse der evidenzbasierten Medizin in der Psychiatrie vor. Die evidenzbasierte Medizin wertet und klassifiziert klinische Studien nach ihrer Aussagefähigkeit und ist damit Bestandteil der Forwardtranslation.

Moderate Effektstärken in der Psychiatrie

Um eine Aussage über die Größe und damit die Relevanz eines Effektunterschiedes zwischen zwei Therapieverfahren machen zu können, eignet sich die Berechnung der Effektstärke, also der standardisierten Differenz der Mittelwerte nach Cohen. Mit der Berechnung von Effektstärken lassen sich Therapieeffekte in kleine (Effektstärke = 0,2), mittelgroße (0,5), große (0,8) und sehr große (1,2) einteilen und damit auch vergleichend bewerten.

Psychopharmaka sind in die Kritik geraten, stellt Leucht fest. Antidepressiva seien nur wirksam bei Schwersterkrankten. Antipsychotika der ersten und zweiten Generation seien das Gleiche, und Antidementiva seien überhaupt nicht wirksam. Dafür gibt es zahlreiche Beispiele: In einer Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien wurden Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) bei schizophrenen Patienten mit Placebo verglichen. 38 Studien mit 7323 Teilnehmern wurden eingeschlossen. Alle Antipsychotika erwiesen sich als wirksamer als Placebo, aber die Effektstärke für die Gesamtsymptome (primärer Endpunkt) war moderat (0,51).⁹

Eine Metaanalyse von Storosum und Kollegen¹⁰ untersuchte alle beim Medicines Evaluation Board (MEB) eingereichten placebokontrollierten randomisierten Studien, in denen Lithium als dritter Studienarm eingesetzt wurde. Sechs Studien wurden identifiziert. Sie umfassten insgesamt 470 Patienten in den Lithiumgruppen und 562 in den Placebogruppen. Die gesamte Effektgröße betrug 0,40. Somit war auch hier der Unterschied zwischen Medikament und Placebo lediglich moderat.

Eine Forschergruppe um Barbui¹¹ schloss in ihren Review 29 veröffentlichte und 11 unveröffentlichte klinische Studien mit insgesamt 3704 Patienten ein, die Paroxetin erhielten, und 2687 Patienten, die Placebo erhielten. Bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Major Depression war Paroxetin in den überprüften klinischen Studien dem Placebo in Bezug auf die Gesamtwirksamkeit und Akzeptanz der Behandlung nicht überlegen.

Vergleich mit anderen Fachbereichen

Leucht zufolge sei es nun an der Zeit, eine umfassendere Sicht der Dinge zu erlangen, d.h. die Wirksamkeit der Medikamente in der Allgemeinmedizin und der Psychiatrie zu vergleichen. Denn insgesamt sei eine vergleichbare Streuung bei der Effektstärke von Psychopharmaka nachweisbar wie bei Medikamenten in anderen Disziplinen. So zeigen Antihypertensiva eine Effektstärke bezüglich des systolischen Blutes von 0,56 und bezüglich des diastolischen Blutdrucks von 0,54.¹² Der Effekt ist somit moderat.

In einer Studie wertete die Forschungsgruppe um Leucht¹³ 33 Metaanalysen zu 16 Medikamenten aus der Psychiatrie aus und verglich diese mit 91 Metaanalysen zu 48 Arzneimitteln aus anderen Fachbereichen. Drei Vergleichskriterien waren von Bedeutung: die absoluten Effektraten, d.h., welcher Prozentsatz der Studienteilnehmer profitierte, die „number needed to treat“ (NNT), also die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, damit bei einem die gewünschte Wirkung auftritt, und die Effektstärke.

Antidepressiva schnitten in der Akuttherapie mit einer Effektstärke von 0,3 und einer NNT von 7 bis 10 etwas schlechter ab. Aber bei der Erhaltungstherapie erreichten sie mit einer NNT von 4 bis 5 relativ gute Ergebnisse – besser als manche etablierte kardiovaskuläre Therapie. So ist etwa bei ACE-Hemmern eine NNT von 20 nötig, um die Anzahl an schweren kardiovaskulären Ereignissen zu reduzieren.

Insgesamt konnte Leuchts Forschungsgruppe eine vergleichbare Streuung bei der Effektstärke von Psychopharmaka nachweisen wie bei Medikamenten in anderen Fachbereichen. Ein Vergleich unterschiedlicher Outcomes bei unterschiedlichen Erkrankungen kann nur einer qualitativen Betrachtung dienen. Der Verbesserungszuwachs durch das Medikament gegenüber Placebo muss im Kontext der Schwere der Krankheit, des verursachten Leidens, des natürlichen Verlaufs, der Dauer, der Ergebnisse, der unerwünschten Ereignisse und der gesellschaftlichen Werte betrachtet werden.

Quelle:

Literatur: