Erstmals reduzierte Mortalität bei IPF

In der Studie FIBRONEER-IPF gelang esmit Nerandomilast, erstmals bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF) eine Reduktion der Mortalität durch eine medikamentöse Therapie nachzuweisen. Dieser Erfolg folgt auf beinahe ein Jahrzehnt frustrierender Phase-III-Ergebnisse, aus denen jedoch methodische Lehren gezogen werden konnten.

Die systematische Erforschung der Lungenfibrose begann spät, mit einem gemeinsamen Konsensuspapier der amerikanischen und europäischen Fachgesellschaften aus dem Jahr 2002.¹ Zuvor habe es keine Übereinstimmung der Begriffe gegeben, so Prof. Dr. Philip Molyneaux, MBBS, BSc, Imperial College in London. An den verschiedenen Zentren verstand man jeweils etwas anderes unter Lungenfibrose. Dementsprechend gab es auch keine evidenzbasierten Therapien.

Lungentransplantation war eine Option für wenige, die meisten Patient:innen erhielten Immunsuppression. Die erst 2012 publizierte erste randomisierte, kontrollierte Studie verglich die damals in den Leitlinien empfohlene Kombination von Prednison, Azathioprin und N-Acetylcystein mit Placebo und fand in der Verum-Gruppe eine signifikant erhöhte Mortalität.² Molyneaux: „Diese leitliniengerechte Therapie tötete Menschen.“ Was nicht zuletzt zeige, wie problematisch es ist, ohne ausreichende Evidenz zu behandeln.

Antifibrotische Therapien verbessern die Lungenfunktion

Die Ära der antifibrotischen Therapien und damit der evidenzbasierten Behandlung fibrotischer Lungenerkrankungen begann 2014. Mit Pirfenidon³ und Nintedanib⁴ konnte der Verlust an Lungenfunktion bei Patient:innen mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) verlangsamt werden. Man habe dabei die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) als Surrogat für Mortalität gewertet, so Molyneaux. Dies habe jedoch im globalen Maßstab wenig verändert. Zwischen 2001 und 2022 blieb die Sterblichkeit durch IPF weltweit für Frauen konstant, während sie für Männer sogar gestiegen ist. Molyneaux: „Das ist aber, was die Betroffenen erreichen wollen: Sie wollen länger leben.“

Auf den Erfolg mit Nintedanib und Pirfenidon folgte ein frustrierendes Jahrzehnt mit mehreren gescheiterten Phase-III-Studien, aus denen jedoch wichtige Lehren gezogen werden konnten, erläuterte Molyneaux. Gescheitert sind unter anderem Autotaxin-Inhibitoren, Pentraxin und CTGF-Inhibitoren. Ein Prozess, in dem erhebliche Ressourcen und finanzielle Mittel geopfert wurden. Eine der Lehren, die aus diesem Scheitern gezogen werden können: Man sollte nicht von zum Teil sehr kleinen Phase-II-Studien direkt in große Phase-III-Studien gehen. Insbesondere dann nicht, wenn die Phase-II-Studie methodische Schwächen aufweise – wie zum Beispiel im Fall von Pentraxin, einem Inhibitor der Monozytendifferenzierung. Molyneaux fügte hinzu, dass dieses Vorgehen durch die verbreitete Euphorie nach den Erfolgen mit Pirfenidon und Nintedanib erklärbar sei. Wenigstens sei man dazu übergegangen, suboptimal verlaufende Studien schnell und früh abzubrechen, was den Patient:innen die Chance gibt, in andere Studien einzusteigen.

Nerandomilast: reduzierte Mortalität, verbesserte Lebensqualität

Umso größer war die Erleichterung als in den FIBRONEER-Studien mit Nerandomilast, einem oral verabreichten selektiven Phospodiesterase-4B-Inhibitor, sowohl bei der IPF als auch bei progressiver pulmonalerFibrose (PPF) das Fortschreiten der Erkrankung (gemessen durch den Verlust an FVC) verlangsamt werden konnte.^5,6 Die Mehrheit der Patient:innen stand bei Einschluss unter Hintergrundtherapie mit Nintedanib oder (im Fall der IPF) Pirfenidon.

Auch für das ursprünglich in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie eingesetzte inhalative Prostacyclin-Analogon Treprostinil wurden antifibrotische Effekte nachgewiesen. Zwei Phase-III-Studien in der Indikation IPF zeigten im Vergleich zu Placebo einen sehr deutlichen Effekt auf die FVC.⁷

Molyneaux betonte, dass es mit allen genannten Therapien nicht möglich sei, die Fibrosierung der Lunge vollständig aufzuhalten. Dies werde auch in den kommenden Jahren nicht gelingen.Auswertungen des vollständigen Follow-ups von FIBRONEER-ILD zeigen bei Patient:innen mit PPF ein ausgeprägtes Mortalitätssignal zugunsten von Nerandomilast (Abb. 1). Das Risiko zu versterben war gegenüber Placebo um etwa 49% reduziert (HR: 0,51; 95% CI: 0,34–0,78).⁸ In FIBRONEER-IPF war die Mortalität unter Nerandomilast 18mg zweimal täglich ebenfalls reduziert (HR: 0,66; 95% CI: 0,41–1,08), allerdings ohne statistische Signifikanz. So nahm unter Nerandomilast die Hustenfrequenz bereits in den ersten beiden Behandlungswochen um rund die Hälfte ab und blieb auf diesem niedrigen Wert stabil. Dies schlug sich in einer relevanten Verbesserung der Lebensqualität, gemessen mit dem Leicester Cough Questionnaire, nieder. ⁹

Abb. 1: Einfluss von Nerandomilast auf die Mortalität bei progressiver pulmonaler Fibrose (FIBRONEER-ILD)⁹ und idiopathischer Lungenfibrose (FIBRONEER-IPF⁸; modifiziert nach Molyneaux P 2026)