Von Biologika bis CFTR-Modulation: neue Therapieoptionen im Fokus

Vielversprechende Studiendaten zu zwei neuen Antikörpertherapien bei COPD bzw. Asthma, wichtige Erkenntnisse zur frühen inhalativen Intervention bei hospitalisierten Patient:innen mit Pneumonie und eine potente Dreifachkombination, die bei Vorschulkindern mit zystischer Fibrose die CFTR-Funktion signifikant verbessern konnte, waren die Highlights der ALERT-2-Session.

In den ALERT-Sessions („abstracts leading to evolution in respiratory medicine trials“) werden traditionell wichtige und zumeist brandaktuelle Daten aus klinischen Studien zu allen Bereichen der Atemwegserkrankungen diskutiert. In der Session „ALERT 2: Towards the golden age of respiratory science“ wurden rezente Erkenntnisse zu den Antikörpern Tozorakimab bei COPD und Lunsekimig bei Asthma, zur inhalativen Therapie bei Pneumonie und zu einer neuen CFTR-Dreifachtherapie bei Vorschulkindern mit zystischer Fibrose vorgestellt.

Tozorakimab reduziert COPD-Exazerbationen konsistent

Im ersten Vortrag wurden die Daten der beiden weitgehend identisch angelegten Phase-III-Studien OBERON und TITANIA präsentiert.¹ Ziel dieser Studien war es, die Wirksamkeit und Sicherheit des Anti-IL-33-Antikörpers Tozorakimab im Vergleich zu Placebo zu bewerten. Die Gesamtpopulation in der OBERON-Studie umfasste 446 COPD-Patient:innen in der Tozorakimab-Gruppe und 430 in der Placebogruppe, in der TITANIA-Studie war die Aufteilung 438 zu 435.

COPD-Exazerbationen beschleunigen den Verlust der Lungenfunktion, beeinträchtigen die Lebensqualität und erhöhen das Risiko für Hospitalisierung und Tod. Mehr als 50% der Patient:innen weisen trotz inhalativer Erhaltungstherapie gemäß Behandlungsstandard weiterhin ein hohes Risiko für Exazerbationen auf. „Zugelassene Biologika sind auf Erwachsene mit unzureichend kontrollierter COPD und einem eosinophilen Phänotyp beschränkt“, erklärte Prof. Dr. Frank Sciurba, Pittsburgh, USA, eingangs. Tozorakimab setzt mit IL-33 vergleichsweise weit „upstream“ in der Entzündungskaskade an. IL-33 wird nach Schädigung des Atemwegsepithels freigesetzt und kann verschiedene inflammatorische Signalwege aktivieren. In oxidierter Form werden zudem Effekte wie epitheliales Remodeling und erhöhte Mukusproduktion beschrieben, so Sciurba. Tozorakimab bindet IL-33 und soll sowohl die ST2-vermittelte Entzündungsaktivierung als auch die nachgeschalteten epithelialen Effekte begrenzen.

In die Studien eingeschlossen waren symptomatische Patient:innen über 40 mit COPD und mindestens einer schweren oder zwei moderaten Exazerbationen im vergangenen Jahr trotz leitliniengerechter inhalativer Zweifach- oder Dreifachtherapie sowie COPD-Assessment-Test(CAT)-Score ≥ 10. Berücksichtigt wurden sowohl ehemalige und aktuelle Raucher:innen sowie auch Patient:innen mit sehr schwerer Atemwegsobstruktion. Die Rekrutierung erfolgte unabhängig von der Eosinophilenzahl im Blut (BEC), rund 40% der Teilnehmenden wiesen <150 Zellen/μl auf.

Die Patient:innen erhielten Tozorakimab 300mg subkutan entweder alle vier oder alle acht Wochen oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Als primärer Endpunkt wurde die annualisierte Rate moderater und schwerer Exazerbationen bei ehemaligen Raucher:innen untersucht, die Gesamtpopulation aus aktuellen und ehemaligen Raucher:innen bildete den ersten wichtigen sekundären Endpunkt.

Exazerbationen um rund 30% reduziert

In der primären Population ehemaliger Raucher:innen reduzierte Tozorakimab die Rate moderater und schwerer Exazerbationen gegenüber Placebo in OBERON um 29% und in TITANIA um 34%. In der Gesamtpopulation waren die Ergebnisse mit Reduktionen um 30% beziehungsweise 29% nahezu deckungsgleich.

Bemerkenswert war die Konsistenz in den Subgruppen. Bei BEC <150 Zellen/μl wurde die Exazerbationsrate um 23% reduziert, bei ≥150 Zellen/μl um 34% und bei ≥300 Zellen/μl um 43%. Das spricht für einen Effekt auch bei Patient:innen mit niedriger Eosinophilenzahl. Unerwünschte Ereignisse waren mit Placebo vergleichbar, erwähnt wurde allerdings eine leichte numerische Imbalance bei schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE), die Sciurba vor dem Hintergrund einer ungewöhnlich niedrigen Ereignisrate in der Placebogruppe einordnete.

Lunsekimig: Blockade von TSLP und IL-13 bei Asthma

Prof. Dr. Njira L. Lugogo, Michigan, USA, stellte die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie AIRCULES zu Lunsekimig bei moderatem bis schwerem, unkontrolliertem Asthma vor.² Lunsekimig ist ein pentavalenter, bispezifischer NANOBODY®, der „thymic stromal lymphopoietin“ (TSLP) und IL-13 gleichzeitig blockiert. Untersucht wurden Erwachsene mit Asthma der GINA-Stufe 4 und 5 unter mittel- bis hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS), mindestens einer Exazerbation im Vorjahr, unzureichender Asthmakontrolle und eingeschränkter Lungenfunktion. Eine Selektion nach Typ-2-Biomarkern erfolgte nicht.

Über 48 Wochen wurden vier Dosierungen (60mg/300mg alle 4 bzw. 8 Wochen) mit Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die annualisierte Asthma-Exazerbationsrate, zentraler sekundärer Endpunkt die präbronchodilatatorische FEV₁, ein weiterer sekundärer Endpunkt die Zeit bis zur ersten Exazerbation.

Den stärksten Effekt zeigte die Gruppe mit 300mg alle vier Wochen: Die Exazerbationsrate sank gegenüber Placebo um 55,3% (0,314 vs. 0,702). Gleichzeitig verbesserte sich die FEV₁ gegenüber Placebo um 125ml. Der Effekt setzte rasch ein und hielt bis Woche 48 an. Das Risiko für eine erste Exazerbation war um rund 40% geringer. Auch Asthmakontrolle (ACQ-5) und Lebensqualität (AQLQ) verbesserten sich.

In präspezifizierten Subgruppen fielen die Effekte bei häufigen Exazerbationen und Typ-2-Inflammation stärker aus: Bei FeNO ≥25ppb betrug die relative Reduktion der Exazerbationsrate 65,1%, bei BEC ≥300/μl 70,6%. Verbesserungen zeigten sich zugleich über die Subgruppen hinweg. Lunsekimig wurde insgesamt gut vertragen, Anti-Drug-Antikörper hatten keinen erkennbaren Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Phase-II-Daten stützen damit den dualen Ansatz gegen TSLP und IL-13 als möglichen neuen Therapieansatz bei moderatem bis schwerem Asthma.

Frühe inhalative Therapie bei Pneumonie

Prof. Dr. Joseph Levitt, Stanford, stellte die multizentrische ARREST-Pneumonia-Studie vor, die prüfen sollte, ob eine frühe inhalative Kombination aus Budesonid und Formoterol bei hospitalisierten Patien-t:innen mit Pneumonie und Hypoxämie die Entwicklung eines akuten respiratorischen Versagens („acute respiratory distress syndrome“; ARDS) verhindern kann.^3,4 Hintergrund waren positive Signale aus der kleineren LIPS-B-Studie, in der die inhalative Therapie die Oxygenierung verbessert hatte.⁵

Geplant waren 600 Patient:innen, eingeschlossen wurden jedoch nur 465, da die Studie bei einer Zwischenanalyse wegen fehlender Aussicht auf einen Nachweis des primären Effekts vorzeitig beendet wurde. Die Patient:innen erhielten innerhalb von vier Stunden nach Randomisierung inhalatives Budesonid plus Formoterol oder Placebo, zweimal täglich für bis zu fünf Tage. Primärer Endpunkt war ein akutes respiratorisches Versagen innerhalb von sieben Tagen, definiert als Bedarf an High-Flow-Sauerstoff, nichtinvasiver Beatmung (NIV) oder invasiver Beatmung für mehr als 36 Stunden.

Im Gesamtkollektiv zeigte sich kein signifikanter Vorteil der inhalativen Therapie: Weder beim primären Endpunkt noch bei Intubationen, Dauer der Sauerstofftherapie, Krankenhausverweildauer oder dem Einsatz von Rescue-Therapien bestanden relevante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Interessant waren die Ergebnisse vorab geplanter Subgruppenanalysen. Hinweise auf einen günstigeren Effekt fanden sich bei Patient:innen, die bei Studieneinschluss noch keine High-Flow- oder nichtinvasive Beatmung benötigten, sowie bei solchen, die ihre erste Dosis früher – im Median innerhalb von 20 Stunden nach Aufnahme – erhielten. Auch bei Patien-t:innen hispanischer Ethnizität zeigte sich eine statistische Interaktion. Diese Befunde seien jedoch als hypothesengenerierend zu verstehen und nicht als Wirksamkeitsnachweis, so Levitt. Er betonte, wie rasch Pneumonien klinisch eskalieren können: Ein großer Teil der Patient:innen mit späterem ARDS benötigte bereits bei Randomisierung High-Flow-Sauerstoff oder NIV. Damit sei die Studie teilweise weniger eine Präventions- als eine Studie der Behandlung bereits etablierter Lungenschädigung gewesen. ARREST liefere dennoch wichtige Hinweise für künftige Konzepte. Entscheidend könnten die Auswahl eines früheren Krankheitsstadiums, ein deutlich früherer Therapiebeginn und geeignetere Endpunkte sein.

Neue CFTR-Dreifachtherapie bei Kindern mit zystischer Fibrose

Prof. Dr. Marcus Mall, Berlin, präsentierte die Ergebnisse der Phase-III-Studie TIMBERLINE. Sie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen CFTR-Modulator-Dreifachkombination Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor (VNZ/TEZ/DIVA) bei Kindern mit zystischer Fibrose im Alter von zwei bis fünf Jahren.⁶ Eingeschlossen wurden Kinder mit einem Genotyp, der auf die etablierte Dreifachkombination Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) anspricht. Alle Teilnehmer:innen waren vor Studienbeginn bereits stabil auf ELX/TEZ/IVA eingestellt oder erhielten eine vierwöchige Run-in-Phase mit dieser Therapie. Primärer Endpunkt der 24-wöchigen offenen Studie waren Sicherheit und Verträglichkeit, als wichtige sekundäre Endpunkte wurden Veränderungen der Chloridkonzentration im Schweiß untersucht.

Insgesamt erhielten 67 Kinder mindestens eine Dosis der neuen Dreifachkombination, alle schlossen die Studie ab. Unerwünschte Ereignisse traten bei 95,5% auf, waren jedoch überwiegend leicht oder moderat. Zwei Kinder hatten schwerwiegende Ereignisse, die nicht als therapiebedingt eingestuft wurden. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen gab es nicht. Besonders deutlich war der Effekt auf die CFTR-Funktion: Gegenüber dem Ausgangswert unter ELX/TEZ/IVA sank die Chloridkonzentration im Mittel um weitere 9,6mmol/l auf 28,9mmol/l nach 24 Wochen. 92,4% der Kinder erreichten Werte unter 60mmol/l, 65,2% sogar Werte unter 30mmol/l.

Die Autor:innen folgern, dass VNZ/TEZ/D-IVA bei Vorschulkindern gut verträglich ist und die CFTR-Funktion gegenüber ELX/TEZ/IVA zusätzlich verbessern kann. Die Ergebnisse sprechen damit für eine stärkere Wiederherstellung der CFTR-Funktion bereits im frühen Kindesalter.

Quelle:

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