Schach dem Myelom – neue Therapiestrategien im Rezidiv

Ein Symposium bei der Jahrestagung 2021 der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie widmete sich der Diagnostik und der Therapiewahl beim fortgeschrittenen multiplen Myelom. ImFolgenden werden die zwei zentralen Vorträge zusammengefasst.

Was ist die richtige Therapiewahl nach dem ersten Relaps?

Die EHA/ESMO-Leitlinien für die Behandlung des multiplen Myeloms (MM) von 2021 empfehlen als wichtige Änderung den Einsatz von Lenalidomid (Len) bei fast jedem Patienten in der Erstlinie vor der Stammzelltransplantation.¹ Im relapsierten Setting ist es für die Wahl einer Kombinationstherapie deshalb essenziell, zunächst die Frage zu beantworten, ob der Patient bereits für Len refraktär ist oder nicht, denn hieraus ergeben sich unterschiedliche Folgetherapien.

Optionen für Len-refraktäre Patienten

In den aktuellen IMWG-Leitlinien werden hier folgende Tripelkombinationen bevorzugt:²

• die Dara-Kd- bzw. Isa-Kd-Regime mit einem monoklonalen CD38-Antikörper (Daratumumab bzw. Isatuximab), einem Proteasominhibitor (PI; Carfilzomib) und Dexamethason;

• das PVd-Regime mit Pomalidomid als immunmodulierender Substanz (IMiD) und dem PI Bortezomib.

Der Vorteil von PVd gegenüber Vd wurde in der OPTIMISMM-Studie bei Patienten mit rezidivierter refraktärer MM-(RRMM)-Erkrankung nach 1–3 Vortherapien gezeigt:³ Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei Betrachtung aller Studienteilnehmer betrug 11,2 vs. 7,1 Monate. Bei Len-refraktären Patienten (rund zwei Drittel der Studienteilnehmer), die zuvor nur eine Therapielinie erhalten hatten, betrug der PFS-Vorteil sogar rund 8 Monate (17,8 vs. 9,5).

Die CANDOR-Studie, die Dara-Kd mit Kd verglich, schloss nur ca. ein Drittel Len-refraktäre Patienten ein.⁴ Das mPFS als primärer Endpunkt wurde erreicht: eine Verlängerung um 13,4 Monate (28,6 Monate vs. 15,2 Monate; HR 0,59).⁵ Dies ist ein beeindruckendes Ergebnis, wie es bis dato sonst kaum gesehen wurde. Gerade für die Len-refraktären Patienten scheint dies eine besonders geeignete Kombination zu sein, das mPFS betrug 28,1 Monate vs. 11,1 Monate.

IKEMA ist die zweite große Studie, die eine CD38-Antikörper-haltige Tripeltherapie (Isa-Kd) bei RRMM-Patienten nach 1–3 Vortherapien untersuchte; auch hier war wieder ca. ein Drittel der Studienteilnehmer Len-refraktär. Es ergab sich ein ausgesprochen langes mPFS (Isa-Kd: mPFS nicht erreicht, vermutlich weit über 30 Monate; Kd: 19,2 Monate).⁶ Auch für die Subgruppe der Len-refraktären Patienten war mit Isa-Kd das Progressionsrisiko um 40% reduziert.

Optionen für nicht Len-refraktäre Patienten

Bei diesen Patienten kann offensichtlich Len auch nach dem ersten Relaps eingesetzt werden. Die IMWG-Leitlinien bevorzugen die Kombination von Len plus Dexamethason mit Daratumumab oder Carfilzomib.²

Optionen nach ≥2 Rezidiven

Hier empfehlen die IMWG-Guidelines entweder den Einsatz von noch nicht ausgeschöpften Optionen, die schon nach einem ersten Relaps zur Verfügung stehen, oder aber von Tripelkombinationen mit einem CD38-Antikörper (Isa-Pd, Isa-Kd, Dara-Pd, Dara-Kd).²

Grundlage der Empfehlung des Isa-Pd-Regimes ist die Phase-III-Studie ICARIA-MM, die Patienten mit ≥2 Vortherapien (einschließlich Len und PI) einschloss. Über 90% der Patienten in dieser Studie waren Len-refraktär. Es ergab sich eine signifikante und klinisch bedeutende Verlängerung des PFS (11,5 vs. 6,5 Monate für Isa-Pd vs. Pd; HR: 0,596).⁷ Der positive Behandlungseffekt wurde konsistent in allen Subgruppen beobachtet, so bei Len-refraktären Patienten, bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung und auch bei jenen mit erhöhtem zytogenetischem Risiko. Wichtig ist auch, dass Isa-Pd gegenüber Pd das PFS2, also die Zeit bis zur Progression unter einer Folgetherapie, signifikant verlängerte (17,5 vs. 12,9 Monate) und einen starken Trend zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) zeigte (HR jeweils 0,76).⁸ Hervorzuheben ist weiters, dass auch ältere Patienten die Tripeltherapie sehr gut tolerierten; es ergab sich ein Benefit bzgl. PFS, OS und Gesamtansprechen in allen Altersgruppen, auch bei den über 75-Jährigen.⁹

Stellenwert der MRD-Diagnostik für das fortgeschrittene MM

Das ideale Therapieziel beim MM ist die Heilung, d.h. das Erreichen einer tiefen und andauernden Remission. Eine Diagnostik, die das Ausmaß einer noch bestehenden Resterkrankung, d.h. die Zahl der nach einer Therapie verbliebenen Tumorzellen, erfassen kann, ist daher besonders wichtig.

Diagnostische Verfahren

Verschiedene Technologien sind verfügbar, die entweder die Myelomzellen selbst nachweisen (z.B. mittels Durchflusszytometrie oder Next-Generation Sequencing, NGS) oder die monoklonalen Proteine quantifizieren, die von den Tumorzellen sekretiert werden (z.B. mittels Massenspektrometrie, MS). Die Vor- und Nachteile heute wichtiger Techniken sind in der Tabelle zusammengefasst.

Der Vorteil der MS-Methodik liegt in der Möglichkeit, Proben aus dem Serum statt aus dem Knochenmark zu analysieren. Beim NGS ist eine wichtige Einschränkung, dass eine Tumorprobe vor Behandlungsbeginn zwingend erforderlich ist. Für die Durchflusszytometrie werden immer frische Proben benötigt. Bei extramedullärer oder nicht gleich verteilter Erkrankung können Knochenmarksproben offensichtlich keine korrekte Aussage über die Tumorlast liefern, ebenso wenig Serumproben bei oligo- oder nichtsekretorischer MM-Erkrankung. Die Analysendauer stellt im Allgemeinen kein Problem dar, doch braucht die Analyse von Baseline-Proben mittels Bottom-up-MS mehrere Wochen.

Ein wichtiger Vorteil der MS-Analytik ist auch, dass sie eine genauere Bestimmung der Ansprechrate und der minimalen Resterkrankung (MRD) nach einer Antikörpertherapie erlaubt. Generell liefert die MS-Analytik eine hohe Übereinstimmung mit den Ergebnissen der NGS als Standardmethode der MRD-Bestimmung.¹¹ Doch ein großes Problem besteht derzeit noch: Es fehlen klinische Daten, die zeigen, dass eine mittels MS bestimmte MRD-Negativität einen Überlebensvorteil prognostiziert.

Prognostischer Wert der MRD-Bestimmung

Das Erreichen von MRD-Negativität ist mit einer Heilung nicht gleichzusetzen, denn Patienten können durch eine Therapie gemäß Durchflusszytometrie- oder NGS-Diagnostik zwar MRD-negativ werden, aber trotzdem Rückfälle erleiden. Doch kann die MRD-Negativität als prognostischer Marker für verlängertes Überleben eingesetzt werden. Eine Metaanalyse zeigte, dass die prognostische Aussagekraft unabhängig von der Behandlung und von der MRD-Methodik (EURO FLOW vs. NGS) ist, und zwar sowohl bei neu diagnostizierter Erkrankung als auch im Rückfall.¹² Auch Daten aus der ICARIA-MM-Studie (siehe oben) bestätigten dies: Die Remissionstiefe korreliert mit einem verlängerten Langzeitüberleben, wobei die MRD-Negativität eine optimale Remission widerspiegelt.

MRD-Negativität als klinischer Endpunkt für die Zulassung neuer Therapien

Um nicht über viele Jahre das Ergebnis klinischer Studien bzgl. des Überlebensvorteils einer neuen Therapie abwarten zu müssen, wird vorgeschlagen, die MRD als Surrogatendpunkt für regulatorische Zwecke zu verwenden. In der Tat nutzen alle aktuellen Phase-III-Studien bereits die MRD als klinischen Endpunkt; die erste Zulassung eines Medikaments auf der Grundlage von MRD-Daten steht allerdings noch aus.

MRD-Status für Therapieentscheide im klinischen Alltag

Zumeist sind MRD-Bestimmungen nur im Rahmen klinischer Studien, nicht aber in der klinischen Routine verfügbar. Real-World-Daten zeigen aber, dass MRD-basierte Entscheidungen das Überleben von MM-Patienten verlängern.¹³

Was bedeutet MRD-Negativität unter den neuen Immuntherapien? Bislang wurden mit zunehmender Therapiedauer nur noch selten komplette Remissionen (CR) erreicht, doch neue Immuntherapien ändern den bisher üblichen Krankheitsverlauf. Beispielsweise haben BCMA-gerichtete Therapien eine sehr hohe Ansprechrate beim MM, mit einer hohen Rate an MRD-Negativität bei weit fortgeschrittenen Patienten. Zu bedenken ist, dass MRD-Negativität unter einer CAR-T-Zell-Therapie oftmals vor einer CR erreicht wird und es noch unklar ist, was dies für die prognostische Aussagekraft der MRD-Bestimmung bedeutet.

Entgeltliche Einschaltung

Mit freundlicher Unterstützung durch Sanofi-Aventis GmbH

_{MAT-AT-2101347 1.0 11/2021}

Quelle:

Literatur: