Enzalutamid verringert stark das Progressionsrisiko bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs

Mit dem Androgenrezeptor-Inhibitor Enzalutamid wurde beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom im metastasierten und nicht metastasierten Stadium ein signifikanter Überlebensvorteil erreicht. Die Phase-III-Studie ARCHES zeigte für Enzalutamid zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie (ADT) eine Reduktion des Risikos für eine radiologische Progression um 61%.¹ Die Lebensqualität der Patienten unter der Enzalutamidtherapie blieb dabei über den gesamten Studienverlauf erhalten.¹

Standardbehandlung war bei der metastasierten hormonsensitiven Erkrankung eine ADT, unter der die meisten Patienten nach initialem Ansprechen innerhalb von 1–3 Jahren einen Progress zum kastrationsresistenten Stadium erleiden.^2–5 Heutzutage sind mehrere Therapien für dieses Setting zugelassen.⁶

ARCHES-Studie untersucht Enzalutamid beim mHSPC¹

Der Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor Enzalutamid wurde im Juni 2013 unter dem Handelsnamen Xtandi® zugelassen und ist indiziert für die Behandlung des nicht metastasierten kastrationsresistenten High-Risk-Prostatakarzinoms (nmCRPC) sowie des metastasierten CRPC mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist, sowie des metastasierten CRPC bei Progress während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel.⁷

Die Ergebnisse der multinationalen, doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Phase-III-Studie ARCHES führten zur Zulassungserweiterung von Enzalutamid + ADT auch für die Behandlung von erwachsenen Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom.⁷

In der ARCHES-Studie wurden insgesamt 1150 Patienten aus 202 Zentren in Nord- und Südamerika, Europa und Asien zwischen März 2016 und Jänner 2018 in einen Studienarm mit Enzalutamid oder Placebo, jeweils in Kombination mit einer ADT, randomisiert. 1146 Patienten erhielten wenigstens eine Dosis der Studienmedikation. Primärer Studienendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis auf radiologische Krankheitsprogression, ermittelt durch ein unabhängiges zentrales Komitee, oder Tod aus jedwedem Grund innerhalb von 24 Wochen ab Abbruch der Studienmedikation.

Die Patientencharakteristik der beiden Studienarme war gut ausbalanciert. 63,2% der Studienteilnehmer hatten eine High-volume-Erkrankung und 17,9% waren im Vorfeld der Studie mit Docetaxel behandelt worden. Die mediane Dauer der vorangegangenen ADT betrug in beiden Studienarmen 1,6 Monate. Im Median lag der PSA bei 5,4 im Enzalutamid- Arm bzw. 5,1ng/ml im ADT-Arm. Zur Zeit des Daten-Cut-offs am 14. Oktober 2018, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,4 Monaten, hatten 32,8% der Studienteilnehmer die Studienmedikation abgebrochen, hauptsächlich aufgrund einer Progression der Erkrankung (Enzalutamid: 11,3%; ADT: 29,7%).

Enzalutamid verlängert stark progressionsfreie Zeit¹

Die 2019 veröffentlichte Auswertung der Ergebnisse zum primären Studienendpunkt wurde mit 292 rPFS-Ereignissen erhoben (15,9% der Patienten im Enzalutamid-Arm versus 34,9% im Kontrollarm). Die Gabe von Enzalutamid plus ADT reduzierte das Risiko für eine radiologisch nachgewiesene Progression um 61% (HR: 0,39; 95% CI: 0,30–0,50; p<0,001) (Abb. 1). Das mediane rPFS war im Enzalutamid-Arm noch nicht erreicht, im Kontrollarm betrug es 19,0 Monate. Der positive Effekt von Enzalutamid wurde über alle vordefinierten Subgruppen gesehen, beispielsweise auch bei Patienten mit geringem Krankheitsvolumen und/oder Docetaxel-Vortherapie (Abb. 2).

Es sprachen 83,1% der Patienten auf Enzalutamid plus ADT versus 63,7% auf Placebo plus ADT an. 36,7% versus 23,1% der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren mit 84 Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif. Eine robuste Auswertung ist nach Auftreten von insgesamt 342 Todesfällen geplant.

Bedeutender Vorteil von Enzalutamid bei sekundären Endpunkten¹

Die Überlegenheit von Enzalutamid wurde auch für weitere sekundäre Endpunkte gezeigt. Die mediane Zeit bis zum PSA-Progress war in beiden Studienarmen noch nicht erreicht, es wurde aber eine signifikante Reduktion des Risikos für einen PSA-Progress von 81% durch Enzalutamid beobachtet (HR: 0,19; 95% CI: 0,13–0,26; p<0,001). Auch das Risiko für den Beginn einer nachfolgenden antineoplastischen Therapie wurde durch Enzalutamid um 72% signifikant verringert (HR: 0,28; 95% CI: 0,20–0,40; p<0,001). Die mediane Zeit bis zum Eintreten der Kastrationsresistenz betrug 13,8 Monate unter Placebo plus ADT und war im Enzalutamid-Arm noch nicht erreicht. Das Risiko für die Kastrationsresistenz wurde um 72% reduziert (HR: 0,28; 95% CI: 0,22–0,36; p<0,001). Das Risiko für das Eintreten des ersten skelettalen Ereignisses konnte im Enzalutamid-Arm um 48% reduziert werden (HR: 0,52; 95% CI: 0,33–0,80; p=0,0026).

Die Lebensqualität wurde unter der Therapie mit Enzalutamid plus ADT über den gesamten Studienverlauf erhalten. Zu Therapiebeginn stuften die Patienten beider Studienarme ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität als hoch ein. Im Studienverlauf wurde kein Unterschied im Enzalutamid- versus Placebo-Arm gesehen.

Bekanntes und konsistentes Verträglichkeitsprofil¹

Die vorläufige Auswertung der Daten zur Verträglichkeit von Enzalutamid plus ADT zeigt ein akzeptables Nebenwirkungsprofil, das den Daten aus früheren klinischen Studien zu Enzalutamid im kastrationsresistenten Setting zu entsprechen scheint.

Insgesamt wurden Nebenwirkungen aller Grade bei 85,1% der Patienten im Enzalutamid- und bei 85,9% der Patienten im Placebo-Arm beobachtet.¹ Nebenwirkungen von Grad ≥3 wurden für 24,3% versus 25,6% der Patienten beider Studienarme berichtet. Schwerwiegende Nebenwirkungen aller Grade traten bei 18,2% versus 19,5% und schwerwiegende Nebenwirkungen Grad ≥3 bei 14,7% versus 15,7% der Patienten auf. 7,2% versus 5,2% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Schwere Nebenwirkungen, die auf die Studienmedikation zurückgeführt wurden, wurden für 3,8% versus 2,8% der Patienten angegeben. 2,4% der Patienten im Enzalutamid-Arm versus 1,7% im Placebo-Arm starben infolge von Nebenwirkungen.

Fazit für die Praxis^1,7

Auf Basis der ARCHES-Studie wurde die Zulassung von Enzalutamid auf die Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms erweitert. Im placebokontrollierten Vergleich wurde durch die zusätzliche Gabe von Enzalutamid zu einer ADT bei Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom eine klinisch bedeutsame und signifikante Verbesserung bezüglich diverser wichtiger Wirksamkeitsendpunkte gezeigt. Die hohe Lebensqualität vom Beginn der Studie konnte trotz der zusätzlichen systemischen Therapie erhalten werden. Enzalutamid wurde insgesamt gut vertragen, dargelegt in einer vorläufigen Sicherheitsanalyse, die konsistent mit früheren Ergebnissen ist. Enzalutamid plus ADT sollte daher als zusätzliche Therapieoption für Männer mit mHSPC in die Therapieentscheidung einbezogen werden. Diese Empfehlung schließt Männer mit Low-volume-Erkrankung und Patienten, die bereits Docetaxel erhalten haben, ein.

Entgeltliche Einschaltung

Mit freundlicher Unterstützung durch Astellas Pharma GmbH

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Literatur:

FKI