AAN 2018

Good Vibrations in Los Angeles

Leading Opinions

30.08.2018

Ein wichtiges Highlight der 70. AAN-Jahrestagung in Los Angeles war die bevorstehende Renaissance der Prävention und Therapie der episodischen bzw. chronischen Migräne mit den CGRP-Antikörpern. Auch in der MS-Therapie gibt es neue Therapieoptionen, beispielsweise bei der pädiatrischen MS. Positive Daten zu den letzten verbliebenen ß-Amyloid-Antikörpern bei der Therapie der frühen Alzheimerdemenz sowie – natürlich – dem therapeutischen Einsatz von Cannabidiol sorgten für weitere Diskussionen. <hr /> Die in Entwicklung befindlichen Antikörper gegen das «calcitonin generelated peptide» (CGRP) bzw. dessen Rezeptor haben sich in mehreren hochrangig veröffentlichten Phase-III- bzw. -IIb-Studien in der Prävention der episodischen bzw. chronischen Migräne als wirksam erwiesen. Mit der CGRP-Blockade wird die durch das trigeminale Nervengeflecht beeinflusste Entstehung des Migränekopfschmerzes unterbrochen. Auf dem AAN wurde eine Fülle neuer Daten für die monoklonalen CGRP-Antikörper Galcanezumab, Eptinezumab und Fremanezumab sowie den Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor, Erenumab, zu verschiedenen Patientenpopulationen vorgestellt. Erenumab wurde inzwischen von der FDA zur Migräneprävention zugelassen und in der EU zur Zulassung durch die EMA empfohlen. Prof. Peter Goadsby, Professor für Neurologie, Kings College London, stellte in Los Angeles die LIBERTYStudie zur Prävention der episodischen Migräne (im Mittel 9 Tage) bei intensiv vorbehandelten Patienten – unzureichende Response auf bis zu vier Präventionstherapien – vor.1 Erenumab war beim primären Endpunkt – Prozentsatz von Patienten mit einer Reduktion der monatlichen Migränetage =50 % in den letzten vier Therapiewochen – signifikant wirksamer als Placebo (nach 12 Wochen: 30,3 % vs. 13,7 % ; Odds-Ratio [OR] 2,73; 95 % Konfidenzintervall [CI]: 1,43–5,19; p=0,002). Auch alle sekundären Endpunkte wurden erreicht. Subgruppenauswertungen ergaben, dass die Wirksamkeit von Erenumab bei Patienten mit und ohne Aura vergleichbar gut war2, ebenso bei Frauen mit/ohne Menstruations-assoziierte Migräne. 3 Intensiv untersucht wurde die kardiovaskuläre Sicherheit. In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie mit 99 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris traten während eines Laufbandtests unter Erenumab im Vergleich zu Placebo keine Sicherheitssignale auf.4 Die Analyse von vier RCT-Studien zeigte bei gesunden Probanden unter beiden Erenumab- Dosierungen keine signifikanten Blutdruckveränderungen.5 <h2>Cannabidiol als Add-on bei der Epilepsie</h2> Die intensive Diskussion zum Einsatz von Cannabis bei unzureichend eingestellten Patienten mit Epilepsie spiegelte sich auf dem AAN in zahlreichen Postern und Vorträgen wider. Cannabidiol (CBD) als orale Lösung (100mg/mL) wird in der Phase III bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit verschiedenen Epilepsieformen, darunter mit Lennox-Gastaut- Syndrom (LGS) oder Dravet-Syndrom (DS), untersucht. Eine Interimsanalyse der Extensionsstudie GWPCARE5 (NCT02224573) der doppelblinden 12-wöchigen Phase-III-Studien zeigt, dass die Add-on-Therapie mit Cannabidiol (CBD) über eine Gesamttherapiedauer von bis zu 60 Wochen zu einer Anfallsreduktion bei den verschiedenen Epilepsieformen um 48–70 % (LGS) bzw. 38–60 % (DS) und einer anhaltenden Verbesserung des globalen Eindruckes im S/CGIC («Subject/ Caregiver Global Impression of Change») führte. Auftretende Nebenwirkungen, darunter ein Transaminasen-Anstieg, waren in mehr als drei Vierteln der Patienten mild bis moderat. Rund ein Viertel der Patienten (LGS: 26 % ; DS: 29 % ) beklagte ernste Nebenwirkungen, die jedoch nur in 6 bzw. 8 % als therapieinduziert gewertet wurden. Es traten 4 (LGS) bzw. 2 (DS) Todesfälle auf, die nicht als therapieinduziert eingestuft wurden.6, 7 Als nicht signifikant wirksamer als Placebo erwies sich jedoch transdermales Gel (ZYN002) als Add-on-Therapie in der randomisierten, doppelblinden 12-wöchigen Phase-IIA-Studie STAR1 und in der Extensionsstudie STAR2 über weitere 52 Wochen. Teilnehmer waren 174 Patienten (18–70 Jahre) mit fokaler Epilepsie.8 <h2>Positive Signale bei der Alzheimerdemenz</h2> Hoffnungsvolle Signale kamen 2018 auch von aktuellen klinischen Studien mit einigen der verbliebenen Anti-ß-Amyloid- Antikörper. Aducanumab bindet, ähnlich wie das inzwischen gescheiterte Solanezumab, an ein Struktur-Epitop, das sich auf aggregiertem (pathologischem) Aß, nicht jedoch auf Aß-Monomeren ausbildet. Der Antikörper erwies sich bei Patienten mit prodromaler oder milder Alzheimerdemenz in einer Interimsanalyse nach 36 Monaten in der Phase-Ib-Kernstudie PRIME sowie der Extensionsstudie als sicher und verträglich und reduzierte dosisabhängig kontinuierlich die ß-Amyloid-Last in den analysierten Regionen. Positiv veränderten sich die explorativen Endpunkte Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SOB) sowie MMSE.9 Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignisse waren ödematöse bzw. ergussartige Antikörperreaktionen (ARIA; «amyloidrelated imaging abnormalities»). ARIA-E waren mit 3 % selten und traten vorwiegend früh im Therapieverlauf auf. Eine Dosistitration scheint das Auftreten zu begünstigen, zeigt die Studie. ARIA-E waren meist mild, asymptomatisch und verschwanden bzw. stabilisierten sich innerhalb von 4–12 Wochen. Die meisten Betroffenen setzten die Therapie fort.10 Die PET-Daten zweier Extensionsstudien der placebokontrollierten Doppelblindstudien Marguerite und Scarlet RoAD mit Gantenerumab zeigten nach 52 Wochen eine dosisabhängige Reduktion der ß- Amyloid-Last über alle Subgruppen von Patienten, die für die höheren Dosierungen statistisch signifikant gegenüber Placebo war. Die Phase-III-Studien GRADUATE 1 und 2 sollen daher nur mit diesen Dosierungen durchgeführt werden.11 <h2>Neues von der MS</h2> Für Patienten mit pädiatrischer RRMS bzw. sekundär progressiver MS (SPMS) gibt es mit den beiden S1P-Modulatoren Fingolimod bzw. Siponimod eine wichtige Erweiterung bzw. eine erstmalig wirksame Therapie. Für Siponimod wurden die günstigen Ergebnisse einer Phase-II-Studie jetzt durch die Phase-III-Studie EXPAND bestätigt. Das Medikament reduzierte das Risiko einer Behinderungsprogression (bestätigt nach 3 und 6 Monaten) um 21–26 % bei Patienten mit und ohne Restschubaktivität. Post-hoc-Berechnungen zeigen, dass das Ergebnis nicht durch eine mögliche Restschubaktivität getrieben wurde.12 Bei der pädiatrischen RRMS wurde Fingolimod inzwischen von der FDA zur Therapie der RRMS bei Kindern und Jugendlichen von 10 bis <18 Jahre zugelassen. In der zulassungsrelevanten Studie PARADIGMS reduzierte Fingolimod die Schubrate im Vergleich zu Interferon (IFN) ß-1a i.m. um 82 % (p<0,001).13 Das Risiko einer Behinderungsprogression (bestätigt nach drei Monaten) wurde um 77,2 % (p=0,007) verringert. Sicherheit und Verträglichkeit von Fingolimod bei dieser Patientenpopulation entsprachen dem Profil bei erwachsenen Patienten.14 <h2>Neurofilamente als neue Biomarker?</h2> Immer stärker kristallisiert sich der Nachweis von Neurofilament-Leichtketten als Biomarker für eine individuelle Beurteilung der Krankheitsaktivität der MS und Prognoseabschätzung heraus. Die NfL-Konzentration lässt Rückschlüsse auf das Ausmass axonaler Destruktion und neuronaler Degeneration zu. Der Nachweis kann im Liquor (ELISA) oder im Serum mittels des «single molecule array» (SIMOA) erfolgen. Die auf dem AAN vorgestellten Studien unterstreichen den hohen klinischen Nutzen von NfL als fast «omnipotentem» Biomarker. Die retrospektive Auswertung der Phase-III-Studien CHAMPS (IFN-ß-1a bei CIS-Patienten), ADVANCE (pegyliertes IFN-ß-1a bei der RRMS) und SENTINEL (Natalizumab bei RRMS) ergab eine hochsignifikante Assoziation zwischen der NfL-Konzentration im Serum (sNfL) und klinischen und paraklinischen Outcomefaktoren: <ul> <li>EDSS-Progression in den kommenden fünf Jahren (p<0,05)</li> <li>MRT: Anzahl der Gd+-Läsionen; aktuelles T2-Läsionsvolumen sowie in den kommenden 10 Jahren (jeweils p<0,00001)</li> <li>Hirnatrophierate in den kommenden fünf Jahren (p<0,00001)</li> </ul> Bei Patienten ohne Zeichen von Krankheitsaktivität blieb das sNfL konstant niedrig (im Mittel 8,4pg/mL), während es bei Zeichen von Krankheitsaktivität erhöht war (im Mittel 25pg/mL). In den Therapiearmen der Studien war das sNfL erniedrigt, am deutlichsten bei Natalizumab. 15 Sormani et al. konnten zeigen, dass die Integration der NfL-Konzentration die prognostische Aussagekraft des NEDA-Konzeptes («no evidence of disease activity») signifikant erhöht.16 Vergleichbare Daten zur sNfL-Reduktion wurden auch für weitere MS-Medikamente vorgestellt: Siponimod17, Ocrelizumab18, Fingolimod19. Quelle: 70th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, 21.–27. April 2018, Los Angeles <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Reuter U et al.: AAN 2018, Emerging Science Session 009 2 McAllister P et al.: AAN 2018, Abstract P4.094 3 Pavlovic JM et al.: AAN 2018, Abstract P4.096 4 Depré C et al.: AAN 2018, Oral Session S32.004 5 Tepper SJ et al.: AAN 2018, Abstract P4.103 6 Halford J et al.: AAN 2018, Abstract P1.264 7 Miller I et al.: AAN 2018, Abstract S19.003 8 Messenheimer J et al.: AAN 2018, Abstract P4.468 9 Von Rosenstiel S et al.: AAN 2018, Abstract S2.003 10 Budd S et al.: AAN 2018, Abstract S 2.004 11 Klein G et al.: AAN 2018, Abstract S2.005 12 McCree B et al.: AAN 2018, Abstract S8.005 13 Arnold D et al.: AAN 2018, Oral Session S51.005 14 Deiva K et al.: AAN 2018, Emerging Science Session 005 15 Calabresi P et al.: AAN 2018, Abstract S24.001 16 Sormani MP et al.: AAN 2018, Abstract S24.007 17 Kuhle J et al.: AAN 2018, Abstract S8.006 18 Calabresi P et al.: AAN 2018, Abstract S24.003 19 Kuhle J et al.: AAN 2018, Abstract S24.004 </div>

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