Myotone Dystrophie Typ 1

Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist die häufigste Form der Muskeldystrophie im Erwachsenenalter und tritt auch im Kindesalter vergleichsweise häufig auf. Es handelt sich um eine komplexe Multisystemerkrankung mit ausgeprägter klinischer Heterogenität, die sich in einem variablen Erkrankungsbeginn sowie in einer unterschiedlich stark ausgeprägten Muskel- und Organbeteiligung manifestiert.¹ Mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 1:8000 und 1:2100 zählt sie zu den häufigeren seltenen Erkrankungen.^1,2

Die DM1 wird durch eine CTG-Trinukleotid-Repeat-Expansion im Dystrophia-myotonica-protein-kinase-Gen (DMPK-Gen) auf Chromosom 19 verursacht. Diese Expansion führt zu verlängerten mRNA-Abschnitten, die im Zellkern akkumulieren. Durch Fehlfaltung dieser verlängerten mRNA werden Proteine wie „muscleblind-like“ (MBNL) gebunden. Da MBNL für die Regulation des Prä-mRNA-Spleißens verantwortlich ist, kommt es bei einer Fehlfunktion zu fehlerhaften mRNA-Isoformen, wodurch Proteine nicht korrekt gebildet werden können. Das Fehlen von MBNL führt zu Spleißfehlern zahlreicher Transkripte unterschiedlichster Gene, was die große Bandbreite der klinischen Symptome erklärt.¹

Tendenziell gilt: Je länger das CTG-Repeat, desto früher und ausgeprägter treten Beschwerden auf. Dennoch lässt sich im Einzelfall keine genaue Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufs treffen.³

Die Vererbung erfolgt autosomal dominant und ist durch eine Antizipation gekennzeichnet. Die zugrundeliegende CTG-Repeat-Expansion ist genetisch instabil und neigt dazu, sich bei Weitergabe an die nächste Generation zu vergrößern, was zu einem früheren Beginn und einem schwereren Krankheitsverlauf führt.¹ Das Ausmaß der Repeat-Expansion hängt auch von der Vererbungslinie ab. Während kleinere Expansionen eher bei paternaler Transmission zunehmen, werden sehr große Expansionen überwiegend über die mütterliche Linie weitergegeben. Entsprechend haben Patient:innen mit kongenitaler DM1 ihre Mutation in den meisten Fällen von der Mutter geerbt, wobei die Mütter sich ihrer genetischen Veranlagung oft nicht bewusst sind.⁴

Klinik

Die DM1 lässt sich nach Schweregrad und Krankheitsbeginn in verschiedene Formen unterteilen, wobei die Symptome fließend verlaufen und eine klare Abgrenzung zwischen den Formen oft nicht möglich ist. Grundsätzlich werden vier Formen der DM1 unterschieden (Abb. 1).

Kongenitale Form

Die kongenitale Form stellt die schwerste Ausprägungsform der DM1 dar. Charakteristisch sind sehr große CTG-Repeat-Expansionen, die meist über 1000 Repeats hinausgehen.⁵ Die Symptomatik zeigt sich bereits pränatal oder unmittelbar nach der Geburt. Aufgrund der ausgeprägten muskulären Hypotonie präsentieren sich betroffene Neugeborene als sogenannte Floppy Infants. Da die Muskelschwäche den gesamten Körper betreffen kann, können weitere Symptome wie Schluck- und Sprachstörungen, Skoliose, Kontrakturen oder Fußdeformitäten auftreten. Eine häufige und schwerwiegende Komplikation stellt die respiratorische Insuffizienz dar, die eine unterstützende Beatmung erforderlich machen kann und eine führende Todesursache bei Patient:innen mit kongenitaler DM1 darstellt. Auch treten häufig Entwicklungsverzögerungen sowie kognitive Beeinträchtigungen auf.⁶

Kindliche Form

Die kindliche Form der DM1 wurde ursprünglich in eine infantile und eine juvenile Form unterteilt. Heute werden beide Verlaufsformen gemeinsam als kindliche Form der DM1 zusammengefasst, mit einem Krankheitsbeginn zwischen dem Ende der Neugeborenenperiode und dem 18. Lebensjahr.¹ Diese ist mit CTG-Repeat-Expansionen von über 400 Repeats assoziiert.⁵ Je früher das Manifestationsalter der kindlichen Form ist, desto stärker stehen insbesondere kognitive Auffälligkeiten im Vordergrund. Diese äußern sich häufig in Lernschwierigkeiten, Verhaltensauffälligkeiten sowie weiteren neuropsychologischen Defiziten. Auch Sprach- und Sprechstörungen sind häufig.⁷ Muskuläre Symptome wie Muskelschwäche und Myotonie stehen bei der Kinderform meist nicht im Vordergrund. Sie treten zwar häufig auf, sind jedoch überwiegend nur mild ausgeprägt.⁷

Darüber hinaus zeigt sich auch bei der Kinderform die typische Multisystembeteiligung der DM1 (siehe weiter unten). Diese umfasst unter anderem gastrointestinale Beschwerden und Schlafstörungen sowie seltener kardiale Reizleitungsstörungen, Katarakte oder endokrine beziehungsweise metabolische Störungen.⁷

Adulte Form

Bei der adulten Form, auch als klassische Form der DM1 bezeichnet, liegt der typische Krankheitsbeginn zwischen dem 18. und 40. Lebensjahr.¹ Die Betroffenen weisen meist eine CTG-Repeat-Expansion von etwa 250 bis zu 750 Repeats auf.³ Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung reduziert, mit einem durchschnittlichen Sterbealter von knapp 60 Jahren.^1,8

Kardinalsymptome der klassischen Form sind eine progrediente Muskelschwäche sowie Myotonie bei gleichzeitiger Multisystembeteiligung. Die Erkrankung kann sich prinzipiell in nahezu allen Organsystemen manifestieren, wobei respiratorische Probleme, Katarakte, kardiale Reizleitungsstörungen und Tagesschläfrigkeit häufig auftreten.⁹

Späte Form

Die späte Form der DM1 verläuft in der Regel mild. Der Krankheitsbeginn liegt typischerweise nach dem 40. Lebensjahr, wobei die Betroffenen meist nur eine geringe CTG-Repeat-Expansion von etwa 50 bis 100 CTG-Repeats aufweisen.¹⁰ Klinisch manifestieren sich häufig lediglich einzelne Symptome wie Katarakt, milde, überwiegend distal betonte Muskelschwäche, eine milde Myotonie oder kardiale Reizleitungsstörungen.³ Aufgrund der oftmals nur gering ausgeprägten klinischen Symptomatik wird die Diagnose nicht selten erst gestellt, nachdem Kinder oder Enkelkinder mit stärker ausgeprägten Symptomen diagnostiziert wurden.¹

Multisystemische Manifestation

Kennzeichnend für die DM1 ist ihr multisystemischer Charakter. Die klinischen Manifestationen beschränken sich dabei nicht auf das Muskelgewebe, sondern können primär oder begleitend zahlreiche weitere Organsysteme betreffen (Abb. 2).

Muskulär

Obwohl die Myotonie namensgebend für die Erkrankung ist und zur Diagnosefindung beitragen kann, ist diese bei vielen Betroffenen nicht sonderlich beeinträchtigend. Die verzögerte Muskelentspannung zeigt sich typischerweise beim Öffnen der Hand nach vorausgegangenem Faustschluss, kann aber auch als allgemeines Steifigkeitsgefühl auftreten, insbesondere in der distalen Muskulatur oder im Gesicht. Zusätzlich können sich Sprech- und Schluckstörungen bemerkbar machen.

Im neurologischen Status kann eine Perkussionsmyotonie nachgewiesen werden. Diese lässt sich durch einen kurzen Schlag mit dem Reflexhammer, beispielsweise auf den Daumenballen, die Extensoren der oberen Extremitäten oder die Zunge, auslösen.

Mittels Nadel-Elektromyografie lassen sich bei praktisch allen DM1-Betroffenen myotone Entladungen als typisches elektrophysiologisches Zeichen der Erkrankung nachweisen.¹¹ Charakteristisch ist zudem das sogenannte Warm-up-Phänomen, bei dem sich die Myotonie bei wiederholten Muskelkontraktionen bessert.

Falls eine medikamentöse Therapie erforderlich ist, kann Mexiletin zur Behandlung der Myotonie eingesetzt werden. Als Natriumkanalblocker reduziert es die Erregbarkeit der Muskulatur und verbessert dadurch die Muskelrelaxation, wodurch die Myotonie häufig deutlich gebessert wird. Die Therapie mit Mexiletin gilt meist als sehr effektiv und reduziert signifikant die Faustschlussmyotonie bei insgesamt mildem Nebenwirkungsprofil.¹² Die Einnahme erfolgt üblicherweise in einer Dosierung von 200 mg bis zu dreimal täglich. Aufgrund des proarrhythmogenen Potenzials sind jedoch vor Therapiebeginn eine kardiologische Freigabe sowie im Verlauf kardiologische Kontrollen einschließlich EKG-Überwachung erforderlich.¹³

Charakteristisch für die Erkrankung ist zudem eine progrediente Muskelschwäche, die zunächst vor allem die distalen Muskelgruppen sowie die faziale Muskulatur betrifft. Klinisch zeigt sich dies häufig in charakteristischen Gesichtszügen im Sinne einer Facies myopathica, tiefer Fingerflexorschwäche und/oder Fußheberschwäche. Die bulbäre Schwäche äußert sich sehr häufig in einer ausgeprägten Dysarthrie. Im weiteren Krankheitsverlauf kann zusätzlich die proximale Muskulatur betroffen sein. Begleitend können sich Muskelatrophien entwickeln.⁹

Zur Behandlung der Muskelschwäche wird empfohlen, Inaktivität zu vermeiden und ein mildes bis moderates Muskeltraining zu verfolgen, unterstützt durch Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie. Eine frühzeitige und angemessene Versorgung mit Hilfsmitteln ist entscheidend, da Stürze und daraus resultierende Immobilität, wie etwa nach Frakturen, die Krankheitsprogression beschleunigen können.¹³

Pulmonal

Die pulmonale Funktion bei Betroffenen mit DM1 kann in unterschiedlichem Ausmaß durch eine Schwäche und/oder Myotonie der Atemmuskulatur beeinträchtigt sein. Klinisch manifestiert sich dies unter anderem in einer chronischen respiratorischen Insuffizienz, die auch mit dem Auftreten von Hypersomnie bzw. ausgeprägter Tagesmüdigkeit assoziiert sein kann und mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität einhergeht. Darüber hinaus kann eine reduzierte Kraft beim Hustenstoß auftreten, die das Risiko für rezidivierende Pneumonien erhöht.¹³ Therapeutisch konnte gezeigt werden, dass durch regelmäßiges Atemmuskeltraining die respiratorische Funktion bei Betroffenen mit DM1 signifikant verbessert werden kann.¹⁴ Bei fortgeschrittener respiratorischer Insuffizienz kann eine nicht invasive Beatmung zur Unterstützung erforderlich werden. In einer Studie mit erwachsenen Patient:innen mit DM1 erfüllten 44,4% die Kriterien für eine NIV-Indikation.¹⁵

Das respiratorische Versagen zählt zu den führenden Todesursachen bei DM1.² Es sollten bei Patient:innen mit DM1 regelmäßige respiratorische Verlaufskontrollen erfolgen. Hierzu zählen beispielsweise jährliche Messungen der Vitalkapazität sowie Blutgasanalysen. Bei Symptomen, die auf eine respiratorische Insuffizienz hinweisen, wie Tagesschläfrigkeit, morgendliche Kopfschmerzen, Leistungsminderung oder Konzentrationsstörungen, ist ergänzend die Durchführung einer Polysomnografie zur Beurteilung einer möglichen nächtlichen Hypoxie empfohlen.

Kardial

Die häufigste kardiale Manifestation der DM1 sind Erregungsleitungsstörungen, die primär zu bradykarden, aber auch zu tachyarrhythmischen Ereignissen führen können. Auch milde oder spät beginnende Verlaufsformen schließen eine relevante kardiale Beteiligung nicht aus, da das Ausmaß der Muskelbeteiligung nicht zwangsläufig mit dem Schweregrad der Organmanifestationen korreliert.¹⁵ Die kardiale Beteiligung trägt auch wesentlich zur erhöhten Mortalität durch die Erkrankung bei.³ Zur frühzeitigen Erkennung dieser Komplikationen sind regelmäßige, mindestens jährliche EKG-Kontrollen erforderlich. Dies ist auch für asymptomatische Patient:innen empfohlen. Bereits bei geringen Änderungen der Reizleitung sollten weiterführende elektrophysiologische kardiale Untersuchungen durchgeführt werden. Da die DM1 verschiedene kardiale Strukturen betreffen kann, treten in selteneren Fällen zudem Kardiomyopathien auf. Bei Bedarf sollte rechtzeitig die Implantation eines Herzschrittmachers oder ICD in Erwägung gezogen werden.² Eine derartige Intervention ist bei etwa 5 bis 20% der Patient:innen notwendig.^16,17

Gastrointestinal

Die Beteiligung der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt führt zu einer Vielzahl von Symptomen. Typisch sind Reflux, Obstipation und Diarrhö, daneben treten auch Dysphagien häufig auf. Letztere können im Verlauf der Erkrankung zu Komplikationen wie einer Aspirationspneumonie führen. Zudem zeigen Betroffene eine erhöhte Prävalenz von Gallensteinen, die in einigen Fällen eine Cholezystektomie erforderlich machen.¹⁸ Die Therapie gastrointestinaler Beschwerden erfolgt rein symptomatisch. Häufig auftretende Obstipation und Motilitätsstörungen werden mit Laxanzien behandelt, Diarrhöen mit Loperamid. Der gastroösophageale Reflux wird durch Protonenpumpeninhibitoren therapiert. Dysphagien werden durch ernährungsmedizinische Beratung und logopädische Unterstützung therapeutisch begleitet; in fortgeschrittenen Fällen kann die Anlage einer PEG-Sonde erforderlich sein.¹³

Okulär

Präsenile Katarakte, die bei DM1 meist beidseitig auftreten, gehören zu den charakteristischen Manifestationen. Besonders bei der späten Form können sie als einziges Symptom erscheinen, treten jedoch auch bei der klassischen Form häufig als frühes klinisches Zeichen auf.¹ Therapeutisch kann eine operative Entfernung der getrübten Linse mit anschließender Implantation einer künstlichen Linse erfolgen. Darüber hinaus stellt eine bilaterale Ptosis ebenfalls ein häufiges klinisches Merkmal dar.¹³

Zentrales Nervensystem

Sowohl bei der kongenitalen und der Kinderform als auch bei erwachsenen Betroffenen mit DM1 können kognitive Funktionen beeinträchtigt sein. Dies kann sich in verschiedenen Defiziten äußern und unterstreicht erneut die große klinische Variabilität der Erkrankung. Bei der kongenitalen und Kinderform der DM1 äußern sich kognitive Defizite neben globalen intellektuellen Beeinträchtigungen als spezifische Defizite, die am häufigsten das Arbeitsgedächtnis, die Aufmerksamkeit und visuelle Raumfunktionen beeinträchtigen.¹⁹ Insbesondere bei der kongenitalen Form besteht häufig eine intellektuelle Beeinträchtigung und bei einem Teil der Patient:innen auch eine Autismus-Spektrum-Störung.²⁰ Bei der erwachsenen Form der DM1 sind Schwierigkeiten im Sozialbereich, Persönlichkeitsauffälligkeiten sowie Apathie häufig. Diese Symptome können sozialen Rückzug verstärken und die Alltagsbewältigung durch eingeschränkte Selbstständigkeit sowie reduzierte soziale Teilhabe erheblich beeinflussen.²¹

Daher stellt die psychosoziale Unterstützung einen wichtigen Bestandteil der Betreuung dar. Da Betroffene ihre kognitiven und sozialen Defizite oft nicht bewusst wahrnehmen und diese daher selten eigenständig thematisieren, erfordert diese Problematik besondere Aufmerksamkeit seitens der Behandelnden.²² Eine gezielte Aufklärung über mögliche Beschwerden kann sowohl das Verständnis bei Betroffenen und Angehörigen als auch die Selbstwahrnehmung fördern. Dadurch lässt sich vermeiden, dass Symptome wie Apathie oder Fatigue nicht erkannt oder fälschlicherweise als Desinteresse oder persönliche Schwäche interpretiert werden.²³ Ergänzend können psychologische Betreuung sowie die Unterstützung durch soziale Dienste die Bewältigung des alltäglichen Lebens erleichtern. Darüber hinaus treten bei Betroffenen vermehrt psychiatrische Begleiterkrankungen wie Depressionen oder Angststörungen auf, was die Notwendigkeit einer sorgfältigen neuropsychologischen und psychiatrischen Betreuung zusätzlich unterstreicht.²⁴

Weitere Manifestationen

DM1 geht zudem mit verschiedenen endokrinen und reproduktiven Manifestationen einher, darunter Hyperinsulinämie, Diabetes mellitus, Hypothyreosen sowie Infertilität.² Bei allen Formen der DM1 sind regelmäßige, mindestens jährliche Laborkontrollen von TSH, fT4 und der Glukosestoffwechsellage indiziert. Darüber hinaus ist die Erkrankung mit einem erhöhten Malignomrisiko assoziiert.³

Literatur: