Update Herzinsuffizienz

Im Rahmen des Jahreskongresses der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) öffnete London Kardiolog:innen aus aller Welt die Tore: In einem vielschichtig erfolgreich gestalteten Programm wurde über die unterschiedlichen kardiovaskulären Erkrankungen und angrenzende Themengebiete referiert und diskutiert – so auch über die Herzinsuffizienz.

Der ESC-Kongress 2024 stellte u.a. die neuen Leitlinien zu i) Vorhofflimmern, ii) chronischem Koronarsyndrom, iii) arterieller Hypertonie und iv) peripherer arterieller VerschlusskrankheitundAortenerkrankungen vor. Wesentliche Highlights auf dem Gebiet der Herzinsuffizienz (HI), auf die im Folgenden vertiefender eingegangen wird, gab es zur Therapie der HI mit erhaltener und leicht reduziertersystolischer Linksventrikelfunktion (HFpEF und HFmrEF; mit LVEF ≥40%), zu sekundären atrioventrikulären(AV-) Klappenerkrankungen und zur Amyloidose.

FINEARTS-HF-Studie: kardioprotektive Effekte durch Finerenon

Für den nichtsteroidalen selektiven Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten Finerenon konnte gezeigt werden, dass die Therapie bei Patient:innen mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und chronischer Niereninsuffizienz ungeachtet einer vorbekannten kardialen Erkrankung zur Reduktion von Hospitalisierungen aufgrund einer HI führt (FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD).^1,2Diese Erkenntnis unterstützte es, Finerenon im Rahmen der FINEARTS-HF-Studie bei Patient:innen mit HFmrEF bzw. HFpEF (LVEF ≥40%) ungeachtet des Vorliegens einer diabetischen Nephropathie zu untersuchen.³ Insbesondere für HFpEF-Patient:innen mit nach wie vor stark limitierten gezielten Therapieoptionen erhoffte man sich einen signifikanten Therapiebenefit.

In dieser prospektiven placebokontrollierten Studie wurden 6001 Herzinsuf-fizienzpatient:innen mit einer LVEF ≥40% eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus der Gesamtzahl der klinischen Verschlechterungen im Rahmen der HI und kardiovaskulärer Mortalität.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Monaten führte die Finerenon-Therapie zu einer 16%igen und damit signifikanten Risikoreduktion des primären Endpunktes (0,84; 95%CI: 0,74–0,95; p=0,007), wobei hier insbesondere die Reduktion der Verschlechterungen der HI den Endpunkt wesentlich beeinflusste (0,82; 95%CI: 0,71–0,94; p=0,006). Hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität alleine zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen (Finerenon vs. Placebo). Jedoch war eine leichte Verbesserung bezüglich der von Patient:innen berichteten Symptome (KCCQ-Score; p<0,001) zu verzeichnen. Der beobachtete Benefit schien unabhängig von der Begleitmedikation zu sein. Hinsichtlich der Sicherheit kam esanalog zu anderen Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten etwas häufiger zu Hyperkaliämien, Hypotensionen und Einschränkung der Nierenfunktion, wobei keines der Events fatale Folgen hatte. Der Therapiebenefit dürfte somit überlegen sein. Die Daten unterstützen den Einsatz von Finerenon bei Patient:innen mit HFmrEF und HFpEF und liefern damit Potenzial für eine weitere Therapiesäule in dieser Patient:innengruppe mit bis dato weiterhin stark limitierten gezielten Behandlungsoptionen.

FINE-HEART und gepoolte Analyse

Im Zuge der Präsentation der FINEARTS-HF-Studienergebnisse folgten zwei weitere Analysen zur Mineralokortikoidtherapie bei HI: FINE-HEART war eine präspezifizierte gepoolte Analyse der drei prospektiven Finerenon-Phase-III-Studien FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD und FINEARTS-HF (s.o.).^1–4 Damit wurde ein Datensatz von insgesamt 18991 Patient:innen aus dem Formenkreis kardiorenales und metabolisches Syndrom über einen Beobachtungszeitraum von 2,9 Jahren berücksichtigt. Finerenon reduzierte in diesem Kollektiv die Gesamtmortalität (HR: 0,91; 95%CI: 0,84–0,99; p=0,027), das Risiko einer Hospitalisierung aufgrund einer HI (HR: 0,83; 95%CI: 0,75–0,92; p<0,001) sowie das Risiko der Progression der chronischen Niereninsuffizienz (HR: 0,80; 95%CI: 0,72–0,90; p<0,001). Auch in dieser gepoolten Analyse zeigte sich der Therapieeffekt unabhängig von der etablierten Begleitmedikation (u.a. mit SGLT2-Hemmern oder GLP-1-Rezeptor-Agonisten).⁴

Zusätzlich wurden die Daten der vier Landmarkstudien RALES,⁵ EMPHASIS-HF,⁶ TOPCAT⁷ und FINEARTS-HF³ gepoolt, um den vorteilhaften Behandlungseffekt der Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) bei HFrEF, HFmrEF und HFpEF herauszuarbeiten.^5–8 Der gesamte Datensatz umfasste 13846 Patient:innen. Unter dem Vorbehalt der verschiedenen Designs und Durchführungszeiträume der Studien konnte auch diese Analyse zeigen, dass die Behandlung mit einem MRA das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund einer HI oder kardiovaskulärer Mortalität signifikant senkte (HR: 0,77; 95%CI: 0,72–0,83). Insbesondere für Patient:innen mit HFrEF zeigte sich der Therapieeffekt deutlich (HR: 0,66; 95%CI: 0,59–0,73 vs. HR für HFmrEF/HFpEF: 0,87; 95%CI: 0,79–0,95). Bei niedrigerer LVEF war auch die Reduktion der kardiovaskulären und der Gesamtmortalität signifikant.

Mit diesen Daten konnte der Nutzen der Therapie mit einem MRA bei Herzinsuffizienzpatient:innen des gesamten Spektrums an LVEF gezeigt werden. Ungleich den SGLT2-Hemmern, für die ebenfalls ein Wirkungseffekt ungeachtet der LVEF vorlag, ist der Therapieeffekt von MRA bei HFmrEF/HFpEF weniger ausgeprägt als bei HFrEF.

AV-Klappen-Insuffizienzen:neue Evidenz

Der genaue Stellenwert der „Edge-to-edge“-Therapie der sekundären AV-Klappen-Insuffizienzen wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Besondere Fragestellungen sind hier insbesondere eine adäquate Patient:innenselektion, Timing oder der tatsächliche Einfluss auf das Outcome der Patient:innen.

Die MATTERHORN-Studie konnte zeigen, dass die Transkatheter-„Edge-to-edge“-Therapie für Patient:innen mit symptomatischer höhergradiger sekundärer Mitralinsuffizienz (sMI) sicher und einem chirurgischen Mitralklappeneingriff in diesem Patientenkollektiv hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit im 1-Jahres-Verlauf nicht unterlegen ist.⁹

In der RESHAPE-HF-2-Studie wurden 505 Patient:innen mit zumindest mittel- bis hochgradiger sekundärer Mitralklappeninsuffizienz 1:1 zu Transkatheter-gestützter „edge-to-edge repair“ der Mitralklappe (M-TEER) vs. konservatives Therapiemanagement randomisiert.¹⁰ Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 24 Monaten konnte hier gezeigt werden, dass die interventionelle Therapie den primären kombinierten Studienendpunkt aus der Rate an Hospitalisierungen aufgrund einer Herzinsuffizienz und kardiovaskulärer Mortalität signifikant im Vergleich zur konservativen Therapie senkt (RR: 0,64; 95%CI: 0,48–0,85; p=0,002). Insbesondere die Rate der Hospitalisierungsreduktionen war hier das einflussreiche Ergebnis (RR: 0,59; 95%CI: 0,42–0,82; p=0,002). Hinsichtlich des zweiten primären Studienendpunktes, der Reduktion der kardiovaskulären Mortalität, gab es keinen signifikanten Therapiebenefit. Als dritten primären Endpunkt berichteten die Patient:innen über eine symptomatische Verbesserung nach 12 Monaten gemessen am standardisierten Fragebogen KCCQ-OS (p<0,001). Die Daten lassen annehmen, dass möglicherweise eine frühere invasive Therapie trotz weiterer Krankheitsprogression insbesondere eine symptomatische Verbesserung und Stabilisierung im Krankheitsverlauf mit sich bringen könnte. Auf Basis dieser Ergebnisse kann aber noch keine eindeutige Therapieempfehlung für M-TEER bei Patient:innen mit mittel- bis hochgradiger sekundärer Mitralinsuffizienz ausgesprochen werden.

Definitiv vager ist die Evidenzlage hinsichtlich der „Edge-to-edge“-Therapie bei Patient:innen mit höhergradiger sekundärer Trikuspidalklappeninsuffizienz (sTI), einem oft sehr heterogenen, multimorbiden, hochsymptomatischen Patient:innenkollektiv. Die TRI-Fr-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Transkatheter-gestützten „edge-to-edge repair“der Trikuspidalklappe (T-TEER) im Vergleich zur konservativen medikamentösen Therapie bei Patient:innen mit ≥schwerer sTI (n=300). Im Verlauf zeigte die invasive Therapie eine Verbesserung der Patient:innensymptome (Effektabschätzung: 0,67; 95%CI: 0,61–0,72; p<0,0001), des KCCQ-Scores (p<0,001) und des Schweregrads der TI (p<0,001). Für harte Endpunkte konnte kein Vorteil durch T-TEER gezeigt werden. Damit bleibt die genaue Rolle von T-TEER bei Patient:innen mit höhergradiger sTI weiterhin offen und im Rahmen prospektiver Studien, u.a. auch im Vergleich zum Transkatheter-Trikuspidalklappenersatz, zu klären.¹¹

Vutrisiran zeigt Wirkungseffekt in ATTR-Kardiomyopathie

Die Transthyretin-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) ist eine progressive systemische Speichererkrankung, bei der es durch Proteinfehlfaltung zur Ablagerung von Tetrameren im Gewebe wie auch im Herzmuskel kommt. Die Folge der myokardialen Amyloidablagerung ist eine zunehmend eingeschränkte Myokardfunktion mit dem klinischen Bild einer Herzinsuffizienz. Das Auftreten einer ATTR-Amyloidose kann autosomal-dominant vererbt (hereditäre [h]ATTR-Amyloidose) oder wesentlich häufiger erworben sein, ohne Nachweis einer Genvariante (Wildtyp[wt]-Amyloidose).

Die einzige zugelassene gezielte Therapie der kardialen ATTR-Amyloidose ist der Transthyretin-Stabilisator Tafamidis. Ein weiterer Behandlungsansatz ist die „smallinterfering“(si)-RNA-basierte Therapie (RNA-Silencer- oder RNA-Interferenz-Medikamente), die aktuell jedoch nur in der Amyloid-bedingten ATTR-Polyneuropathiezugelassen ist.

Die Phase-III-Studie HELIOS-B untersuchte die Effektivität des siRNA-Therapeutikums Vutrisiran bei Patient:innen mit symptomatischer ATTR-Kardiomyopathie (ATTR-CM).¹² 655 Patient:innen wurden in die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem medianen Beobachtungszeitraum von 42 Monaten randomisiert. Eine Hintergrundtherapie mit dem bereits zugelassenen Tafamidis war erlaubt.

Die Therapie mit Vutrisiran führte zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten primären Endpunktes Tod jeglicher Ursache und wiederholte kardiovaskuläre Ereignisse. Die Beobachtung war unabhängig von einer begleitenden Therapie mit Tafamidis (Gesamtpopulation: 0,72; 95%CI:0,56–0,93; p=0,01; Population ohne begleitende Tafamidis-Therapie: 0,67; 95%CI: 0,49–0,93; p=0,02). Weiters führte Vutrisiran zu signifikanten Ergebnissen sekundärer Endpunkte wie Reduktion von Tod jeglicher Ursache (0,65; 95%CI: 0,46–0,90; p=0,01), Verbesserung der Leistungsfähigkeit gemessen am 6-Minuten-Gehtest (26,5Meter; 95%CI: 13,4–39,6; p<0,001) sowie der mittels Fragebogen (KCCQ-OS) standardisiert erhobenen Symptomverbesserung (p<0,001).

Derzeit hat Vutrisiran noch keine Zulassung für die ATTR-CM. Die Daten liefern aber bereits vielversprechende Aussichten für ein zukünftig zweites Präparat mit einem zu Tafamidis alternativen und sehr gezielten Wirkmechanismus zur Behandlung von Patient:innen mit ATTR-CM.

Literatur: