Lipoprotein(a)-senkende Therapien: Welche Patienten kommen infrage?

Lipoprotein(a), kurz Lp(a), ist ein etablierter Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD) und gewinnt mit der laufenden Entwicklung spezifischer Lp(a)-senkender Therapien zunehmend an klinischer Bedeutung. Unterschiedliche Lp(a)-Grenzwerte in aktuellen Phase-III-Studien werfen jedoch die Frage auf, wie viele Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) künftig tatsächlich für diese neuen Therapieoptionen infrage kommen könnten.

Lipoprotein(a): vom Risikomarker zum therapeutischen Target

Lp(a) hat sich in den letzten Jahren zu einem wichtigen Faktor in der Beurteilung des kardiovaskulären Restrisikos entwickelt. Umfangreiche epidemiologische und humangenetische Untersuchungen stützen einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten Lp(a)-Werten und ASCVD. Die Lp(a)-Konzentration ist überwiegend genetisch determiniert und bleibt im Laufe des Lebens weitgehend stabil, sodass der Konsensus der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (European Atherosclerosis Society, EAS) eine zumindest einmalige Bestimmung im Erwachsenenalter empfiehlt.¹

Die klinische Interpretation erhöhter Lp(a)-Werte ist allerdings komplex, da keine einheitliche Grenze zwischen niedrigem und hohem kardiovaskulärem Risiko existiert. Vielmehr steigt das Risiko kontinuierlich mit zunehmender Konzentration an. Ein Konsensus der EAS aus dem Jahr 2022 schlug für den klinischen Alltag einen Ausschlussbereich von <75nmol/l und einen Einschlussbereich von >125nmol/l vor.¹ Im fokussierten Update der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (European Society of Cardiology, ESC) und der EAS aus dem Jahr 2025 wird ein Lp(a)-Wert von ≥105nmol/l (entsprechend 50mg/dl) als kardiovaskulärer Risikofaktor berücksichtigt.² Insbesondere bei bereits manifestierter koronarer Herzkrankheit kann erhöhtes Lp(a) einen relevanten Beitrag zum verbleibenden kardiovaskulären Risiko leisten.

In einer aktuellen Real-World-Analyse von 5942 Patient:innen, die aufgrund eines chronischen (CCS) oder akuten Koronarsyndroms (ACS) einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen wurden, beschäftigten wir uns mit der prognostischen Bedeutung von Lp(a) in der klinischen Praxis.³ Über einen Beobachtungszeitraum von median bis zu fünf Jahren zeigten sich erhöhte Lp(a)-Werte unabhängig mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse („major adverse cardiovascular events“, MACE) sowie für das Versagen bei der behandelten Koronarläsion („target lesion failure“, TLF) assoziiert, insbesondere in Patient:innen mit ACS.

Therapeutische Optionen und Lipoproteinapherese

Bislang stehen für die gezielte Senkung von Lp(a) nur eingeschränkte therapeutische Möglichkeiten zur Verfügung. Die Lipoproteinapherese stellt bei ausgewählten Patient:innen mit progredienter ASCVD und deutlich erhöhtem Lp(a) unter bestimmten Voraussetzungen eine mögliche Therapieoption dar. Ihre Anwendung bleibt jedoch auf ein kleines Hochrisikokollektiv beschränkt und die Indikationskriterien variieren erheblich zwischen einzelnen Ländern.^4,5 In unserer Kohorte erfüllten lediglich 1,8% der Patient:innen die angewandten österreichischen Kriterien (Lp[a] >250nmol/l und vorangegangene Revaskularisation), während 6,1% die deutschen Kriterien (Lp[a] >120nmol/l, vorangegangene Revaskularisation und LDL-Cholesterin <130mg/dl) erfüllten. In beiden Fällen war der Anteil der Patient:innen mit CCS höher als jener mit ACS.³ Diese Unterschiede verdeutlichen, wie stark der geschätzte Anteil potenzieller Apheresekandidat:innen von den zugrunde gelegten Kriterien abhängt. Zudem ist die Lipoproteinapherese in vielen Gesundheitssystemen nur eingeschränkt verfügbar und die Evidenz hinsichtlich ihres klinischen Nutzens beruht bislang überwiegend auf Beobachtungsstudien und Registerdaten.

Damit gewinnen neue, spezifische Lp(a)-senkende Therapieansätze zunehmend an Bedeutung, die derzeit in Phase-III-Studien hinsichtlich ihrer Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht werden. Das Antisense-Oligonukleotid (ASO) Pelacarsen wurde in der HORIZON-Lp(a)-Studie getestet und hat den primären kombinierten Endpunkt nicht erreicht. SiRNA-basierte Wirkstoffe wie Olpasiran (OCEAN[a]- und OCEAN[a]-PreEvent-Studie) oder Lepodisiran (ACCLAIM-Lp[a]-Studie) hemmen gezielt die hepatische Synthese von Apolipoprotein(a). Mit Muvalaplin (MOVE-Lp[a]-Studie) wird darüber hinaus erstmals ein oral verfügbarer Small-Molecule-Ansatz in einem Phase-III-Programm untersucht, der die Bildung von Lp(a)-Partikeln durch Hemmung der Bindung von Apolipoprotein(a) an Apolipoprotein B100 verhindert.^6–9 Diese Entwicklungen eröffnen erstmals die Perspektive einer breiter einsetzbaren, spezifischen pharmakologischen Lp(a)-Senkung, deren klinischer Nutzen jedoch durch die laufenden Outcomestudien bestätigt werden muss.

Von klinischen Studien zur potenziellen Zielpopulation

Mit der Entwicklung dieser neuen Substanzen stellt sich die Frage, welche Patient:innen künftig tatsächlich für eine spezifische Lp(a)-senkende Therapie infrage kommen könnten. Die Phase-III-Programme verwenden unterschiedlich hohe Lp(a)-Schwellenwerte: ^6–9

• HORIZON-Lp(a)(Pelacarsen) ≥150nmol/l (entsprechend ≥70mg/dl),

• ACCLAIM-Lp(a) (Lepodisiran) und MOVE-Lp(a) (Muvalaplin) ≥175nmol/l,

• OCEAN(a) (Olpasiran) ≥200nmol/l.

Diese Grenzwerte sollen nicht als biologische Risikoschwellen interpretiert werden, sondern dienen der Selektion von Studienpopulationen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.

Da sich die bisherigen Phase-III-Programme überwiegend auf Patient:innen mit bereits manifestierter ASCVD und vorausgegangenen kardiovaskulären Events konzentrieren, ist davon auszugehen, dass auch die initiale klinische Anwendung spezifischer Lp(a)-senkender Therapien vorwiegend in der Sekundärprävention erfolgen wird. Voraussetzung dafür sind positive Ergebnisse hinsichtlich der Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse sowie entsprechende Zulassungs- und Erstattungsentscheidungen.

Um die potenzielle Größenordnung einer zukünftigen Zielgruppe abzuschätzen, stellen vor diesem Hintergrund Patient:innen mit etablierter KHK und insbesondere nach PCI eine klinisch relevante Population dar. In unserer Analyse lag die mediane Lp(a)-Konzentration bei 26nmol/l und zeigte keinen wesentlichen Unterschied zwischen CCS(28nmol/l)- und ACS(25nmol/l)-Patient:innen. Insgesamt 25% der 5942 untersuchten PCI-Patient:innen wiesen einen Lp(a)-Wert über dem von der ESC/EAS genannten risikomodifizierenden Schwellenwert von ≥105nmol/l auf. Mit an aktuellen Phase-III-Programmen orientierten zunehmenden Grenzwerten nahm die potenziell infrage kommende Population erwartungsgemäß ab: 18,4% hatten Lp(a)-Werte ≥150nmol/l, 14,8% ≥175nmol/l und 11,6% ≥200nmol/l (Abb.1).³

Abb. 1: Lp(a)-Verteilung bei chronischem und akutem Koronarsyndrom (Steinacher E et al. 2026)³

Diese Ergebnisse zeigen, dass selbst bei Anwendung hoher Lp(a)-Konzentrationsschwellen ein substanzieller Anteil der Patient:innen mit interventionspflichtiger koronarer Herzkrankheit die in aktuellen klinischen Studien definierten Einschlusskriterien hinsichtlich der Lp(a)-Konzentration erfüllt. Sofern randomisierte Outcomestudien eine klinisch relevante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch eine spezifische Lp(a)-Senkung nachweisen, könnten diese Patient:innen künftig eine bedeutende Zielgruppe für entsprechende therapeutische Interventionen darstellen.

Was bedeutet das für die klinische Praxis?

Unabhängig von den zukünftigen Ergebnissen der Outcomestudien zu spezifischen Lp(a)-senkenden Medikamenten haben erhöhte Lp(a)-Werte bereits wesentliche Bedeutung für die Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos. Die zumindest einmalige Lp(a)-Bestimmung lässt sich mit geringem Aufwand in bestehende Versorgungspfade integrieren und erscheint insbesondere bei Patient:innen mit ACS oder nach elektiver PCI sinnvoll.

Unsere Real-World-Daten zeigen, dass etwa jede:r vierte PCI-Patient:in einen Lp(a)-Wert oberhalb des aktuellen ESC/EAS-Risikogrenzwerts von 105nmol/l aufweist und abhängig vom verwendeten Schwellenwert rund 12–18% die Lp(a)-Konzentrationskriterien aktueller Phase-III-Programme erfüllen. Diese Schwellenwerte allein entsprechen jedoch keiner zukünftigen Therapieindikation, vielmehr werden die Ergebnisse der Outcomestudien sowie weitere klinische Kriterien und letztlich Zulassungs- und Erstattungsentscheidungen darüber bestimmen, welche Patient:innen tatsächlich von einer spezifischen Lp(a)-senkenden Therapie profitieren könnten.

Bis dahin sollte die Kenntnis des Lp(a)-Status insbesondere in der Sekundärprävention dazu beitragen, das residuale kardiovaskuläre Risiko besser einzuschätzen und sämtliche modifizierbaren Risikofaktoren konsequent zu erfassen und leitliniengerecht zu behandeln. Die systematische Lp(a)-Bestimmung schafft somit bereits heute die Grundlage für eine individualisierte Risikostratifizierung und ermöglicht zugleich die frühzeitige Identifikation potenzieller Kandidat:innen für zukünftige spezifische Therapieoptionen.