Alpha-1-Antitrypsin und die Leber

Für seine Studie zur Rolle von Alpha-1-Antitrypsin bei alkoholbedingten Lebererkrankungen wurde Dr. Christoph Grander bereits mehrfach geehrt. Wir durften mit ihm über die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen.

Alkoholbedingte Lebererkrankungen („alcoholic liver diseases“; ALD) sind ein großes Gesundheitsproblem mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, daher werden neue therapeutische Optionen benötigt. Eine solche Option könnte Alpha-1-Antitrypsin (AAT) sein. In einer unlängst im renommierten Journal „Gut“ veröffentlichten Studie untersuchte Dr. Christoph Grander von der Universitätsklinik für Innere Medizin I Innsbruck mit seinen Kollegen den Einfluss von AAT auf alkoholbedingte Lebererkrankungen.

Der junge Mediziner wurde dafür nicht nur mit dem Friedrich-Wewalka-Gedächtnispreis der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie & Hepatologie (ÖGGH) ausgezeichnet. Auch im Rahmen der „International Medis Awards for Medical Research“ wurde er Ende November 2021 im Fach Gastroenterologie für seine herausragende Forschungsarbeit geehrt.

Dr. Grander, wollen Sie sich unseren Lesern kurz vorstellen, bevor wir uns mit AAT beschäftigen?

C. Grander: Ich bin nun bereits seit einigen Jahren in der Arbeitsgruppe (AG) von Prof. Tilg in Innsbruck tätig. Bereits als Diplomand war ich in seiner Forschungsgruppe am Institut für Gastroenterologie, Hepatologie und Stoffwechselmedizin und auch meinen PhD habe ich dort absolviert. Dabei standen eigentlich immer die alkoholbedingten Lebererkrankungen im Fokus. Anfangs habe ich mich vorrangig mit dem Zusammenhang dieser Erkrankungen mit der Mikrobiota beschäftigt. Da wir in der AG die Möglichkeit haben, verschiedene Modelle zu testen und Therapieoptionen auszuprobieren, liegt mein Schwerpunkt momentan auf der Erforschung eben so einer Option, des AAT.

Warum gerade AAT?

C. Grander: AAT ist ein vom Körper v.a. in der Leber synthetisiertes Protein. Man weiß, dass die Defizienz, die genetisch angeboren sein kann, die Leber schädigt. Man weiß, dass sich unvollständig gefaltetes bzw. insuffizientes Proteinmaterial dort ablagert. Dies geht auch mit Lungenerkrankungen einher. Darüber hinaus hat AAT aber auch antiinflammatorisches Potenzial. Diese antientzündlichen Effekte wurden bereits bei Kindern mit Diabetes mellitus Typ 1 oder bei der Graft-versus-Host-Disease beschrieben. Unser Ziel war es, dies auch im Rahmen einer ALD zu untersuchen.

Wie haben Sie die Effekte von AAT auf die ALD untersucht?

C. Grander: Dies geschah in zwei Schritten. Im ersten wurde eine klinische Kohorte von Zirrhotikern mit ALD untersucht. Von über 500 Patienten mit ALD oder anderen Lebererkrankungen wurden die klinischen und biochemischen Parameter – inklusive AAT-Serumkonzentration – verglichen. Dabei haben wir festgestellt, dass Patienten mit einem AAT-Spiegel unter 120mg/dl ein erhöhtes Risiko haben, zu versterben oder eine Lebertransplantation zu benötigen.

Im zweiten Schritt arbeiteten wir mit Mausmodellen. Wir untersuchten den Einfluss von AAT auf die Entwicklung einer experimentell ausgelösten ALD. Die Zugabe von AAT hat die Entwicklung der experimentell ausgelösten ALD verhindert.

Zusätzlich konnten wir dies auch noch in einem genetischen Modell bestätigen. Diese Untersuchungen wurden von der AG von Charles Dinarello in Denver durchgeführt. Dabei wurden Mäuse verwendet, die das humane AAT (hAAT) exprimieren. Dadurch waren sie vor der Entwicklung einer experimentell ausgelösten ALD geschützt. Dieser Schutz ging mit einer verringerten Zahl an Steatosen, Infiltration hepatischer Neutrophilen und reduzierter Expression proinflammatorischer Zytokine einher.

Sie haben Charles Dinarello erwähnt – wie kam diese Kooperation zustande?

C. Grander: Ich glaube, man kann sagen, dass Charles Dinarello sicherlich einer der Gründerväter der Inflammationsforschung ist, der sehr viel Grundlagenarbeit geleistet hat. Zudem war er immer wieder in AAT-Studien involviert und hat Interesse an dem Protein. Über Prof. Tilg haben wir eine sehr gute Verbindung zu ihm und seinem Labor. Da diese Arbeit ja in Zusammenarbeit mit Dr. Julian Schwärzler und Dr. Benedikt Schaefer entstanden ist, hatte Kollege Schwärzler die Ehre, gemeinsam mit der AG von Dinarello in den USA die Versuche durchzuführen.

Die Ergebnisse Ihrer Studie sind ja durchaus vielversprechend, wie sehen Sie die Rolle des AAT zukünftig?

C. Grander: AAT ist am Markt ja verfügbar, in der EU und in den USA zugelassen für die AAT-Insuffizienz. Unser Ansatz ist, dass dieses Protein potenziell therapeutische Effekte in der Behandlung der ALD haben könnte, auch wenn diese noch nicht in Humanstudien untersucht werden konnten. Es ist natürlich logisch, an der Sache dranzubleiben. Wichtig wäre es allerdings, einen Sponsor bzw. Kooperationspartner zu finden, um klinische Studien umzusetzen.

Vielen Dank für das Gespräch!