Primärtherapie der chronischen lymphatischen Leukämie

Jatros

Autor:

PD DDr. Katharina Prochazka

Klinische Abteilung für Hämatologie Medizinische Universität Graz E-Mail: katharina.prochazka@medunigraz.at

22.11.2018

Die Erstlinientherapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) kann aktuell als ein gut durch Studien belegtes Feld bezeichnet werden. Nichtsdestotrotz ist mit der Entwicklung und Einführung neuer, chemotherapiefreier Substanzen in den letzten Jahren ein steter Wandel der Therapie im Gange, der erneut in absehbarer Zeit für einen Umbruch sorgen wird. <hr /> Die mittlerweile über 40 Jahre alten Klassifikationen der CLL nach Rai und Binet1, 2 werden nach und nach durch neuere Risikomodelle in den Hintergrund gedrängt, stellen aber nichtsdestotrotz noch immer den Standard zur Therapieentscheidung dar. Einen adäquaten Ersatz stellt der bereits 2016 publizierte CLL-IPI (International Prognostic Index) dar: Er umfasst insgesamt 5 Parameter (Alter, klinisches Stadium, del17p/TP53-Mutation, IGHV-Status, Beta2-Mikroglobulin) und stratifiziert Patienten in 4 Risikogruppen.3 Seine Wertigkeit konnte mittlerweile für zahlreiche Kohorten belegt werden und in den Studien der deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) findet er bereits Anwendung. <h2>Therapieindikation abklären</h2> Aktuell ist die erste Entscheidung, die der behandelnde Hämatologe treffen muss, ob überhaupt eine Therapieindikation vorliegt. Trotz zahlreicher Studien konnte bisher noch für keine Substanz gezeigt werden, dass ein frühzeitiger Einsatz bei asymptomatischen Patienten einen Überlebensvorteil für diese bietet. Ob sich dies für die neuen zielgerichteten Therapien weiter bestätigt, möchte unter anderem die CLL12-Studie der DCLLSG evaluieren, die Ibrutinib versus Placebo bei asymptomatischen Binet-A-Patienten evaluiert.4 Hier wird anhand des CLL-IPI risikostratifiziert, und Patienten, die zumindest einen CLL-IPI-Score >3 aufweisen (das sind unter anderem jene, die etwa die Hochrisikokonstellation einer Deletion 17p/TP53-Mutation oder einen unmutierten IGHV-Status aufweisen), erhalten im experimentellen Arm Ibrutinib, während der Standardarm wie bisher eine &bdquo;Watch & wait“-Strategie erfährt. Derzeit stellt das alleinige Vorliegen einer Deletion 17p bzw. TP53-Mutation bei Abwesenheit sonstiger Symptome keine Therapieindikation dar. <h2>Vorgehen bei Therapieindikation</h2> Ist nach den iwCLL-Guidelines eine Therapieindikation gegeben, entscheidet der Fitnessstatus der Patienten über die weiteren Therapiemodalitäten. Der umfangreiche CIRS-Score gemeinsam mit der Kreatininclearance unterscheidet hier die drei Gruppen &bdquo;frail“ (oder &bdquo;no-go“), für die &bdquo;best supportive care“ mit niedrig dosiertem Kortison bzw. die Monotherapie mit einem CD20-Antikörper indiziert ist, von den &bdquo;slow-go“ und &bdquo;go-go“ Patienten. Für die beiden Letztgenannten existieren, je nach ihrem Mutationsstatus hinsichtlich TP53 bzw. Vorliegen einer del17p unterschiedliche Therapiemöglichkeiten. Obwohl die del17p in der Erstlinientherapie eine geringere Rolle spielt (nur etwa 5–8 % der Patienten weisen diese Hochrisikokonstellation auf), sind es doch diese Patienten, die einer spezielleren Therapie bedürfen. Da mehrfach gezeigt werden konnte, dass diese Patienten nicht von einer Chemoimmuntherapie profitieren, ist unabhängig vom Fitnessstatus der Einsatz des Bruton’schen Tyrosinkinase-Hemmers Ibrutinib angezeigt. Liegen Kontraindikationen gegen Ibrutinib vor, sind auch der BCL2-Inhibitor Venetoclax sowie der PI3- K-Inhibitor Idelalisib in diesem Setting zugelassen. Für fitte (sogenannte &bdquo;go-go“) Patienten, das heißt Patienten mit einem CIRS-Score <6 und einer adäquaten Kreatininclearance, ist die derzeitige Therapie mit 6 Zyklen Fludarabin-Cyclophosphamid- Rituximab (FCR) klarer Goldstandard,5 die als erste Kombinationstherapie hier auch einen Überlebensvorteil für CLL-Patienten zeigen konnte. In der CLL10-Studie waren allerdings Patienten >65a von einer hohen Rate an Infektionen betroffen, sodass hier eher die Gabe von Rituximab/Bendamustin anzudenken ist, einer Kombination, die ansonsten bei niedrigerer Toxizität für jüngere Patienten keinen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens brachte.6 Die Onkopedia- Guidelines empfehlen daher eine Gabe von FCR unter 65 Jahren und eine Rituximab/Bendamustin-Applikation für ältere, fitte Patienten. Eine Patientengruppe scheint besonders von der Gabe von FCR zu profitieren, und ein, man möchte sagen kurativer Ansatz ist hier beinahe erreicht: die Gruppe jener Patienten mit mutiertem IGHV-Status. Hier bildet sich in den Überlebenskurven ein Plateau aus, welches auch nach nunmehr langjähriger Nachbeobachtungszeit stabil bleibt.7 Davide Rossi konnte sogar zeigen, dass diese Patienten eine annähernd normale Lebenserwartung nach erfolgreicher Therapie aufweisen.8 <h2>Therapie älterer Patienten und bei Komorbiditäten</h2> Mit einem medianen Erkrankungsalter von 72 Jahren bleibt die CLL eine Erkrankung des höheren Lebensalters, weswegen sich auch die meisten Patienten mit einer oder mehr Komorbiditäten präsentieren. In dieser Patientengruppe, nicht geeignet für Purinanaloga, kommen Anti-CD20-Antikörper (AK) gemeinsam mit dem Alkylans Chlorambucil zum Einsatz. Die Überlegenheit dieser Kombinationstherapien konnte mithilfe der CLL11-Studie9 sowie der COMPLEMENT-Studie10 demonstriert werden. Welcher CD20-AK (Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab) zum Einsatz kommt, ist nicht klar vorgegeben, so konnte aber in einem Update der CLL11-Studie11 nunmehr auch ein Überlebensvorteil von Obinutuzumab gegenüber Rituximab gezeigt werden. Bereits in der initialen Publikation zeigten sich ein tieferes Ansprechen mit höheren MRD-Raten sowie ein verbessertes progressionsfreies Überleben.9 Eine weitere Therapiemöglichkeit in diesem Patientenkollektiv stellt auch hier eine Ibrutinib-Monotherapie von Beginn an dar. Dies belegen die Daten der RESONATE- 2-Studie (Ibrutinib versus Chlorambucil), deren Update mit nunmehr 48 Monaten Follow-up Jan Burger bei der DGHO 2018 präsentierte12 und worin eine steigende CR-Rate im Beobachtungsverlauf zu verzeichnen war. Ob Ibrutinib, wie in den Onkopedia-Guidelines, erst ab einem Alter >65a oder, wie in den ESMO-Guidelines, für alle Altersgruppen in der Erstlinie zum Einsatz kommt, ist einerseits individuell für den Patienten zu evaluieren bzw. ob der Kostenfrage auch eine zentrumsspezifische Frage. <h2>Paradigmenwechsel in der Primärtherapie der CLL kündigt sich an</h2> Dank der Einführung neuer Substanzen ist jedoch in den kommenden Jahren mit einem Paradigmenwechsel in der Primärtherapie der CLL zu rechnen. Etablierte Protokolle, wie FCR, weisen eine nicht zu unterschätzende Toxizität auf, Spätkomplikationen wie Sekundärmalignome sind, gerade für jüngere Patienten, ein brisantes Thema. Hier setzen die derzeit laufenden Phase-III-Studien an, die in zahlreichen verschiedenen Protokollen auf einen chemotherapiefreien Zugang setzen. So evaluiert die CLL13-Studie den Einsatz von Rituximab/Venetoclax, Obinutuzumab/ Venetoclax und Ibrutinib/Obinutuzumab/ Venetoclax gegen die etablierte Erstlinientherapie FCR/Rituximab/ Bendamustin bei neu diagnostizierten, fitten CLL-Patienten. Die FLAIR-Studie von Peter Hillmen verfolgt einen ähnlichen Ansatz. Beide laufenden Studien umfassen ein großes Patientenkollektiv und die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet. Für die unfitteren Patienten wird es bereits beim ASH 2018 interessant. Dort erwarten wir die Ergebnisse des ILLUMINATE-Trials, der den etablierten potenten Standardarm Obinutuzumab/Chlorambucil gegen Obinutuzumab/ Ibrutinib untersuchte. Eine bereits veröffentlichte Pressemitteilung gab bekannt, dass der angestrebte primäre Endpunkt, das verbesserte progressionsfreie Überleben, kürzlich erreicht wurde. Die Ergebnisse könnten ebenfalls zu einem Paradigmenwechsel der CLL-Therapie bei diesem großen Patientenkollektiv führen. Der Ansatz der DCLLSG im Rahmen der CLL14-Studie wiederum vergleicht die Gabe von Obinutuzumab/Venetoclax versus Obinutuzumab/Chlorambucil. Interessant scheint hier die zeitlich begrenzte Gabe des BCL-2-Inhibitors und damit eine abgeschlossene Therapieform. Erste Ergebnisse der Run-in-Phase zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen bei erwartbarer Toxizität.13 Dies wird eine der großen Fragen in der zukünftigen Therapie der CLL: intensive Kombinationstherapie mit möglichst schnellem Erreichen einer MRD-Negativität und Terminierung der Therapie oder &bdquo;Low-Dose“-Therapie, eventuell sequenziell, um die Rate an Nebenwirkungen gering zu halten, um den Preis eines nicht allzu tiefen Ansprechens. Abhängig vom jeweiligen Patientenkollektiv ist dies ein Punkt, auf den laufende und geplante Studien fokussieren. Fazit der derzeitigen Datenlage ist, dass wir die heute zugelassenen Therapien unseren CLL-Patienten mit gutem Gewissen, da durch große Phase-III-Studien belegt, verabreichen können, dass aber die Einführung der neuen zielgerichteten Therapien den derzeitigen Algorithmus umwerfen wird und wir uns auf neue, spannende Kombinationen einstellen dürfen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Rai KR et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46(2): 219-34 2 Binet JL et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981; 48(1): 198-206 3 International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17(6): 779-90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8. Epub 2016 May 13 4 Petra Langerbeins: DCLLSG, Studienprotokoll CLL12 5 Hallek M et al.: Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376(9747): 1164-74 6 Eichhorst B et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17(7): 928-42 7 Fischer K et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127(2): 208-15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125 8 Rossi D et al.: Molecular prediction of durable remission after firstline fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2015; 126(16): 1921-4. doi: 10.1182/blood-2015-05-647925 9 Goede V et al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370(12): 1101-10 10 Hillmen P et al.: Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015; 385(9980): 1873-83. doi: 10.1016/S0140- 6736(15)60027-7 11 Goede V: EHA 2018 12 Burger J : DGHO 2018 13 Fischer K et al.: Safety and efficacy of venetoclax and obinutuzumab in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) and coexisting medical conditions: final results of the run-in phase of the randomized CLL14 trial (BO25323). Blood 2016; 128: 2054 </div>

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