Potenziell neuer Standard mit Mezigdomid bei rezidivierter Erkrankung

Die Erstlinientherapie des multiplen Myeloms mit CD38-Antikörpern und Lenalidomid führt zu einer steigenden Zahl an Patient:innen mit Refraktärität gegenüber den effektiven Substanzen bereits nach dem ersten Rückfall. Mezigdomid plus Kd zeigt vielversprechende Ergebnisse im rezidivierten Setting.

Cereblon-E3-Ligase-Modulatoren (CELMoD) sind weiterentwickelte immunmodulierende Substanzen (IMiDs), die Cereblon effektiver binden, Myelomzellen stärker reduzieren und die Immunantwort stärker stimulieren. Der CELMoD Mezigdomid wird in den beiden Phase-III-Studien SUCCESSOR-1 und SUCCESSOR-2 in Kombination mit Proteasom-Inhibitoren (PI) untersucht. Ergebnisse der SUCCESSOR-2-Studie wurden beim EHA-Kongress 2026 präsentiert.

In der ersten Phase der SUCCESSOR-2-Studie erhielten insgesamt 235 Patient:innen mit Myelom, die mindestens 1 vorangegangene Therapielinie erhalten hatten, Mezigdomid plus Carfilzomib und Dexamethason (MeziKd) in drei verschiedenen Dosierungen oder im Kontrollarm Carfilzomib plus Dexamethason (Kd). Es wurde täglich 1,0mg Mezigdomid als Dosis in Kombination mit wöchentlich 56mg/m² Carfilzomib und wöchentlich 40mg Dexamethason für den zweiten Teil der Studie gewählt. Im Kontrollarm erhielten Patient:innen zweimal wöchentlich 56mg/m² oder wöchentlich 70mg/m² Carfilzomib plus wöchentlich 40mg Dexamethason. In den zweiten Teil der Studie wurden insgesamt 371 Patient:innen aufgenommen und 3:2 in den MeziKd-Arm bzw. den Kd-Arm randomisiert. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Die Patient:innen der gemeinsam ausgewerteten ersten und zweiten Studienphase (MeziKD: n=288; Kd: n=191) waren median 68 bzw. 67 Jahre, 26,0% und 23,6% ≥75 Jahre alt. 22,9% bzw. 27,2% der Betroffenen wiesen Weichteil-Plasmozytome (extramedullär: 8,7% vs. 10,5%; paraskelettal: 17,7% vs. 17,8%) und 25,7% bzw. 32,5% eine Hochrisikozytogenetik auf. Die Erkrankten hatten median 2 vorangegangene Therapielinien erhalten, bei 14,9% bzw. 17,3% der Patient:innen gab es 1 vorangegangene Behandlung, bei 25,0% bzw. 28,8% waren es 4 und mehr vorangegangene Therapielinien. 86% der Patient:innen waren refraktär gegenüber CD38-Antikörpern, 76,4% bzw. 74,9% refraktär gegenüber Lenalidomid und 93% refraktär gegenüber der letzten verabreichten Therapie.

Die SUCCESSOR-2-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit der Risikoreduktion für einen Progress von 52% (HR: 0,48; 95% CI: 0,36–0,63; p<0,0001). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,6 Monaten betrug das mediane PFS 18,0 Monate mit Mezigdomid versus 8,3 Monate unter alleiniger Kd-Therapie. Der Therapievorteil im MeziKd-Arm wurde für alle präspezifizierten Subgruppen beobachtet. Ein Ansprechen zeigten 80,2% versus 53,4% der Patient:innen. Der Anteil an Komplettremissionen (≥CR) wurde nahezu verdreifacht (26,7% vs. 8,9%), der Anteil an mindestens sehr guter partieller Remission (≥VGPR) nahezu verdoppelt (60,1% vs. 30,9%). Die Zeit bis zum Ansprechen lag in beiden Studienarmen bei median 1,1 Monaten, die 12-Monats-Rate für die Dauer des Ansprechens bei 72% versus 54%. Mit einem Median von 23,6 versus 13,0 Monate und einer Hazard-Ratio von 0,53 (95% CI: 0,39–0,72) wurde auch für das PFS unter der nachfolgenden Therapie (PFS2) ein Vorteil für Patient:innen im MeziKd-Arm gesehen. 24,0% versus 49,7% der Patient:innen erhielten nach MeziKd bzw. Kd eine nachfolgende Therapie, meistens bispezifische Antikörper (10,1% vs. 21,5%), IMiDs (6,9% vs. 20,4%), PIs (6,6% vs. 11,0%) oder Chemotherapien (6,6% vs. 12,6%). Das Gesamtüberleben (OS) war mit der kurzen Nachbeobachtungszeit noch nicht verschieden, bestätigte aber im Trend den Vorteil durch die MeziKd-Therapie (HR: 0,79; 95% CI: 0,54–1,15).

Die häufigste Nebenwirkung unter MeziKd waren Neutropenien (Grad 3–4: 61,1% vs. 9,1%), die mit Dosis-Modifikationen und Therapieunterbrechungen und/oder der Gabe von G-CSF effektiv behandelt werden konnten. Nur 1 Patient:in brach die Therapie mit MeziKd aufgrund von Neutropenie ab. Das Auftreten von Infektionen (alle Grade: 72,9% vs. 53,8%) war meistens nicht mit einer Grad-3– 4-Neutropenie assoziiert (68,6% vs. 98,0%). Die Inzidenz fataler Infektionen war niedrig (2,4% vs. 1,1%). Es wurde weniger häufig Bluthochdruck im MeziKd-Arm beobachtet (Grad 3–4: 3,8% vs. 9,1%), wahrscheinlich bedingt durch die niedrigere Carfilzomib-Dosierung. Es wurden bei 7,3% versus 4,3% der Patient:innen letale therapieassoziierte Nebenwirkungen berichtet, die mehrheitlich im Kontext der Myelomprogression standen.

Fazit

Die Therapie mit oralem Mezigdomid plus wöchentlicher IV-Gabe von Carfilzomib ist ein potenzieller neuer Standard in der Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms.