Neue hoch wirksame Zweitlinien-Kombinationstherapien mit Talquetamab

Talquetamab ist ein GPRC5DxCD3-gerichteter bispezifischer Antikörper, der als Monotherapie für die Behandlung des multiplen Myeloms nach ≥3 Therapielinien zugelassen ist. In der MonumenTAL-3-Studie wurde Talquetamab nach ≥1 Therapielinien in Kombination mit Daratumumab und Pomalidomid untersucht.

Talquetamab ist der erste GPRC5DxCD3-gerichtete bispezifische Antikörper, der auf Basis der Phase-I/II-Studie MonumenTAL-1 (Chari A et al.: N Engl J Med 2022; 387: 2232-44) für die Therapie des multiplen Myeloms (MM) zugelassen wurde. Aufgrund der geringen Expression von GPRC5D auf B-Zellen werden gesunde B-Zellen geschont und damit wird ein anderes Infektionsprofil im Vergleich mit BCMA-gerichteten Therapien erreicht. Weil mit Daratumumab und Pomalidomid synergistische Wirkmechanismen aktiviert werden können, wurde in der dreiarmigen randomisierten Phase-III-Studie MonumenTAL-3 Talquetamab in Kombination mit Daratumumab (Tal-D) sowie mit Daratumumab plus Pomalidomid (Tal-DP) geprüft. Im Kontrollarm erhielten Patient:innen Daratumumab plus Pomalidomid plus Dexamethason (DPd). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Beim EHA wurde eine geplante Interimsanalyse der MonumenTAL-3-Daten präsentiert.

Insgesamt wurden 864 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) und ≥1 vorangegangenen Therapielinie in die Studie eingeschlossen. Die Patient:innen waren median 63–64 Jahre alt und hatten median 2 vorangegangene Therapielinien erhalten. 37–39% waren bis dato nur mit 1 vorangegangenen Therapielinie behandelt worden, 93,4% waren refraktär gegenüber der zuletzt applizierten Therapielinie.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,6 Monaten waren 70,3% (Tal-DP), 69,7% (Tal-D) und 47,3% (DPd) der Patient:innen weiterhin unter Studienmedikation. Der primäre Endpunkt, ein signifikant verlängertes PFS, wurde für beide Talquetamab-haltigen Studienarme erreicht. Mit Tal-DP wurde das Risiko für einen Progress oder Tod um 72% (HR: 0,28; 95% CI: 0,20–0,40; p<0,0001) und mit Tal-D um 67% (HR: 0,33; 95% CI: 0,24–0,46; p<0,0001) gegenüber DPd reduziert. Nach 24 Monaten lag die PFS-Rate bei 81,3% (Tal-DP) bzw. 77,6% (Tal-D) versus 51,2% (DPd). Der PFS-Vorteil für Tal-DP und Tal-D wurde für alle untersuchten Subgruppen bestätigt.

Ein Ansprechen zeigten 88,2% versus 88,5% versus 77,6% der Patient:innen in den drei Studienarmen, mit Remissionen ≥CR (komplette Remission und stringent komplette Remission) bei 71,1% versus 68,9% versus 34,5%. Komplettremissionen mit negativer minimaler Resterkrankung (MRD-negativ/≥CR) mit einer Sensitivität von 10^–5 wurde bei 52,3% versus 46,3% versus 15,9% der Patient:innen gesehen. Das Gesamtüberleben (OS) wurde mit Tal-DP und Tal-D gegenüber der Kontrollmedikation klinisch relevant verlängert (Tal-DP vs. DPd: HR: 0,47; 95% CI: 0,30–0,73; p=0,0006; Tal-D vs. DPd: HR: 0,51; 95% CI: 0,33–0,78; p=0,0015). Nach 24 Monaten lebten 89,2% versus 87,9% versus 79,1% der Patient:innen. Die Raten an therapieassoziierten Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch (10,5% vs. 8,0% vs. 6,7%) oder zum Tod (1,8% vs. 4,0% vs. 4,6%) führten, waren insgesamt niedrig. Klinisch relevante Neutropenie und Infektionen traten häufiger in den Pomalidomid-haltigen Studienarmen auf.

Fazit

Die Therapie mit Talquetamab plus Daratumumab mit oder ohne Pomalidomid zeigt substanzielle Effektivität, mit welcher die Kombinationen als neue Zweitlinienstandards gestützt werden.