Neue wirksame und verträgliche Therapieoption mit Selinexor plus Ruxolitinib

XPO1 und JAK sind Treibergene der Myelofibrose, was die duale Inhibierung der beiden Targets zu einer therapeutischen Strategie macht. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie SENTRY wurde eine verbesserte Wirksamkeit durch die zusätzliche Gabe von Selinexor zu Ruxolitinib bestätigt.

In die SENTRY-Studie wurden JAK-Inhibitor-naive Patient:innen mit primärer Myelofibrose oder Myelofibrose nach essenzieller Thrombozythämie (ET) oder Polycythaemia vera (PV), einem Milzvolumen ≥450 cm³, DIPSS Int-1 oder Int-2/Hochrisiko, einem durchschnittlichen Symptom-Score ≥5 oder TSS (total symptome score) ≥12 sowie einer Plättchenzahl ≥100 x10⁹/l eingeschlossen und 2:1-randomisiert mit dem oralen XPO1-Inhibitor Selinexor plus dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib oder Placebo plus Ruxolitinib behandelt. Die koprimären Endpunkte waren eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% (SVR35) in Woche 24 und die absolute Änderung des TSS von Therapiebeginn bis Woche 24.

Im Ergebnis zeigte sich eine absolute Differenz der SVR35-Rate von 21,8% zwischen den Therapiearmen (49,8% vs. 28,0%; p<0,0001). Das Milzansprechen unter der kombinierten Therapie war schnell, tief und anhaltend. Der SVR35-Vorteil mit Selinexor wurde für alle präspezifizierten Subgruppen gesehen. Auch bei reduzierter Ruxolitinib-Dosis war das Milzansprechen im Verum-Arm anhaltend. Bezüglich des absoluten TSS wurde kein Unterschied zwischen den Therapiearmen in Woche 24 beobachtet (–9,9 vs. –10,9; p=0,825). Das Gesamtüberleben (OS) war im Selinexor-plus-Ruxolitinib-Arm klinisch relevant gegenüber der alleinigen Ruxolitinib-Therapie verlängert (HR: 0,43; 95% CI: 0,19 – 1,00). Von 235 Patient:innen im Selinexor-Arm und 118 Patient:innen im Kontrollarm verstarben jeweils 11 Patient:innen. Die Ereignisse wurden einer Krankheitsprogression (1,3% vs. 2,5%), Nebenwirkungen (1,3% vs. 4,2%) und unbekannten Gründen (2,1% vs. 3,4%) zugeordnet.

Das SVR35-Ansprechen in Woche 24 war prädiktiv für das OS, unabhängig von der Therapie. 98% der Patient:innen mit versus 88% der Patient:innen ohne SVR35-Ansprechen waren in Woche 72 noch am Leben. Die Reduktion der Variantenallelfrequenz (VAF) von Treibermutationen ≥20% wurde mit Selinexor plus Ruxolitinib häufiger erreicht verglichen mit Placebo plus Ruxolitinib (32,0% vs. 23,9%). Zirkulierende periphere Blasten wurden bei Patient:innen mit der Kombinationstherapie stärker reduziert im Vergleich zur Kontrolltherapie. Es wurden häufiger therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 für den Selinexor-Arm berichtet (70,1% vs. 50,0%), die Anzahl klinisch relevanter therapieassoziierter Nebenwirkungen war vergleichbar (26,9% vs. 24,1%). Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil handhabbar und konsistent mit den bekannten Sicherheitsprofilen der beiden Wirksubstanzen. Eine Transformation der Erkrankung zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) wurde in beiden Studienarmen für 1,7% der Patient:innen berichtet.

Fazit

Die Kombination von Selinexor plus Ruxolitinib stellt eine neue Herangehensweise an die Behandlung der JAK-Inhibitor-naiven Myelofibrose dar. In der SENTRY-Studie wurde eine schnelle, große und anhaltende Reduzierung des Milzvolumens mit konsistenten Ergebnissen über alle Subgruppen gezeigt.