Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten beim tripelnegativen Mammakarzinom

In der Schweiz erhalten rund 6500 Patientinnen pro Jahr die Diagnose Mammakarzinom. Die Diagnose subsumiert auch das tripelnegative Mammakarzinom. Dieser Subtyp ist nach wie vor mit einer schlechteren Prognose verbunden als die anderen Subtypen, wie das luminale Mammakarzinom oder das HER2-positive Mammakarzinom. Durch die «Präzisionsonkologie» hat sich in den letzten zehn Jahren eine deutliche Verbesserung der Prognose in vielen Tumorerkrankungen gezeigt; dies gilt auch für das Mammakarzinom.

Beim tripelnegativen Mammakarzinom (TNBC) sind mittlerweile verschiedene Schlüsselmoleküle identifiziert, welche in der klinischen Routine bereits gezielt angreifbar sind. Dazu gehören: PD-L1/PD-1-, TROP-2-, HER2-low- und BRCA-Mutationen.Viele weitere Targets werden erforscht, momentan vor allem auf dem Gebiet der Antikörper-Drug-Konjugate (ADC). Der vorliegende Artikel gibt Ihnen die wichtigsten Neuerungen und Standards beim metastasierten TNBC wieder und zeigt Zukunftsperspektiven auf.

Molekulare Subtypen und klinische Konsequenz

Bereits seit einigen Jahren sind weitere molekulare Untergruppen der TNBCs bekannt. So haben Lehmann et al. vier Subtypen mit unterschiedlichen Expressionsprofilen in den einzelnen Genen definiert:¹ Basal-like 1 (BL-1), Basal-like 2 (BL-2), mesenchymaler Subtyp (ML) und Luminal-Androgene-Receptor (LARS). Tabelle 1 gibt die wichtigsten Alterationen und Pathways an. Die verschiedenen Untergruppen werden im klinischen Alltag bereits berücksichtigt, wie z.B. durch den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Tab. 1: Molekulare Subtypen des TNBCs

Formen der Systemtherapie beim metastasierten TNBC

Das TNBC ist eine heterogene Subgruppe des Mammakarzinoms. Insgesamt ist die Prognose bei Metastasierung weiterhin reduziert. Der Subtyp TNBC ist häufig mit viszeralen Metastasen und Hirnmetastasen verbunden und hat dann eine Prognose, die deutlich unter 12 Monaten liegt. Aufgrund neuerer Targets wie PD-1/PD-L1, BRCA,TROP-2 und HER2 haben sich aber neue Behandlungskonzepte ergeben, welche die Prognose verbessern. Tabelle 2 zeigt die aktuellen «Standardtherapien» des metastasierten TNBCs.

Tab. 2:Aktuelle Behandlungslandschaft beim metastasierten TNBC – «Standardtherapien»

Die Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen- (PARP)-Inhibitoren wurden in erster Linie beim serösen Ovarialkarzinom zugelassen, in einem zweiten Schritt wurden die PARP-Inhibitoren auch bei Patientinnen mit Keimbahnmutationen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen untersucht. In der Phase-III-Studie EMBRACA wurde Talazoparib gegen Standard of Care=Chemotherapie bei Patientinnen mit TNBC und einer Keimbahnmutation für BRCA untersucht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde in der Studie durch die Einnahme von Talazoparib gegenüber Standard-Chemotherapie fast verdoppelt. In der finalen Gesamtüberlebensanalyse gab es keinen Vorteil von Talazoparib gegenüber der Chemotherapie, allerdings fand sich eine bessere Lebensqualität.

In einer zweiten Phase-III-Studie wurde der PARP-Inhibitor Olaparib gegenüber Chemotherapie untersucht. Auch in dieser Studie konnte ein signifikanter PFS-Vorteil von Olaparib gegenüber Chemotherapie gezeigt werden. Das mediane PFS lag mit 7 Monaten gegenüber 4,2 Monaten signifikant höher (HR: 0,58; 95% CI: 0,43–0,80; p<0,001).

In der Phase-I/II-Studie MEDIOLA, einer Basket-Studie, wurden auch Patientinnen mit BRCA1/2-positivem Brustkrebs inklusive TNBC eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten eine Kombinationstherapie mit Olaparib und Durvalumab. Von den insgesamt 30 eingeschlossenen Patientinnen (Gesamtgruppe inkl. Ovarialkarzinom, Magentumoren, Brustkrebs und SCLC) hatten 24 (80%; 90% CI: 64,3–90,9) eine Krankheitskontrolle nach 12 Wochen. Die Kombination wird momentan weiter untersucht.

Beim TNBC mit PD-L1-Expression ist die Behandlung mit den beiden Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) Atezolizumab und Pembrolizumab mittlerweile Standard. Beide Medikamente haben in Kombination mit Chemotherapie (Nab-Paclitaxel [Atezolizumab] oder Paclitaxel, Nab-Paclitaxel und Carboplatin/Gemcitabin [Pembrolizumab]) einen OS-Benefit gezeigt bei PD-L1-Positivität. Bei der Auswahl der Medikamente sollte jeweils der passende Anti-PD-L1-Antikörper (SP142, 22C3) angepasst werden, da diese nicht zu 100% konkordante Ergebnisse liefern. Weitere Studien laufen in Kombination mit ICI und Antibody-Drug-Konjugaten oder PARP-Inhibitoren. Am ESMO 2023 wurde die Phase-IB/II-Studie BEGONIA gezeigt, welche verschiedene Kombinationen mit Immuntherapie aufzeigte. In der präsentierten Studie wurde Datopotamab-Deruxtecan, ein Antibody-Drug-Konjugat gegen TROP-2,mit Durvalumab untersucht. Die Gesamtansprechrate lag bei 79% (CR: 6 Pat., PR: 43 Pat.). Die PD-L1-Expression wurde mit zwei verschiedenen Antikörpern untersucht: SP263 und 22C3, diese spielten jedoch für die Ergebnisse keine Rolle. Das mediane PFS lag bei 13,8 Monaten und die mediane Ansprechdauer lag bei 15,5 Monaten. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Stomatitis, Erhöhung der Amylase, Appetitverlust, Konstipation, Fatigue und Erbrechen. Die Kombination wird nun in einer grösseren Studie untersucht.

Die Behandlung mit ADCs ist beim TNBC mittlerweile Standard, das erste zugelassene Medikament ist Sacituzumab-Govitecan, welches aus einem TROP-2 gerichteten Antikörper, einem Linker und dem Chemotherapeutikum SN38 besteht. SN38 ist der aktive Metabolit von Irinotecan. Das Medikament wurde nach Vorbehandlung gegen eine Standardchemotherapie untersucht und zeigte einen deutlichen Vorteil bezüglich Ansprechrate, PFS und OS. Dieses ADC wird auch in vielen Studien und Kombinationen untersucht. In der TROPICS-02-Studie zeigte es auch überlegene Effizienz gegenüber Chemotherapie beim Hormon-Rezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom.

Das Medikament Trastuzumab-Deruxtecan wurde zunächst beim HER2-positiven Mammakarzinom zugelassen und ist dort der neue Standard beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom in der Second Line.^6,7 Dann konnte in weiteren Phase-III-Studien gezeigt werden, dass auch HER2-low-exprimierende Tumoren von einer Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan gegenüber Standardchemotherapie profitieren.⁸ In der Studie waren überwiegend Patientinnen mit HER2-low HR+ Tumoren eingeschlossen, aber auch eine Subgruppe von rund 60 Patientinnen mit HER2-low TNBC wurde eingeschlossen. Hier zeigte sich ebenfalls sowohl ein PFS- als auch ein OS-Benefit gegenüber der Standardchemotherapie. Welche molekulare Subgruppe des TNBC am meisten profitiert, bleibt Gegenstand der Forschung. Zahlreiche ADCs mit dem Target HER2 sind in der weiteren Entwicklung.

Diskussion und Schlussbemerkung

Die Behandlungsansätze beim tripel-negativen Mammakarzinom haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Entscheidend ist auch die Behandlungsoptimierung in der adjuvanten und neoadjuvanten Therapiesituation. Hier hat die Immuntherapie unabhängig von den Biomarkern die pCR-Rate deutlich erhöht. In der metastasierten Behandlungssituation sind zahlreiche neue Medikamente bereits in Zulassungoder Entwicklung. Kurative Ansätze gibt esjedoch weiterhin nicht und weitere Entwicklungen bleiben hoffnungsvoll abzuwarten. Abbildung 1 zeigt den Behandlungsalgorithmus aus unserer Sicht. Tabelle 3 zeigt eine Übersicht von ADCs in der Entwicklung beim Mammakarzinom.

Abb. 1: Behandlungsalgorithmus beim metastasierten TNBC

Tab. 3: Entwicklung von neuen ADCs