Warum erhöhte Lipidwerte bei Diabetes mellitus so gefährlich sind

Für Menschen mit Diabetes mellitus gelten besonders niedrige Zielwerte für LDL-Cholesterin (LDL-C). Das hat seinen Grund nicht nur in der generellen Risikolage, in der sich Diabetespatient:innen befinden, sondern auch in den Besonderheiten der diabetischen Stoffwechsellage, die besonders aggressive Varianten von LDL-C begünstigt.

Seit geraumer Zeit hat sich in der Lipidologie das Low-Density-Lipoprotein (LDL) als Hauptzielparameter für die Senkung des kardiovaskulären Risikos durchgesetzt, das aber nur eines von vielen Lipoproteinen ist. Diese anderen Lipoproteine messen wir im Routinelabor in der Regel nicht spezifisch“, so OA DDr. Matthias Heinzl vom Krankenhaus der Barmherzigen Brüder in Linz. Dass gerade LDL-C so wichtig für die kardiovaskuläre Risikoabschätzung und Risikosenkung ist, hat zum einen damit zu tun, dass der Hauptteil des im Blut vorhandenen Cholesterins – rund 60 bis 70% – in LDL-Partikeln gebunden ist. Darüber hinaus macht LDL-C auch die größte Zahl der Lipoproteinpartikel, insbesondere der Apo(b)-hältigen Lipoproteinpartikel, aus. Von den Apo(b)-hältigen Lipoproteinen sind unter normalen Umständen 90–95% LDL-Partikel, so Heinzl, der auch auf das in der Lipidologie seit einiger Zeit etablierte Prinzip des sogenannten LDL-C-Burdens hinweist. Dieses besagt, dass nicht nur das einmal gemessene LDL-C oder die Höhe des LDL-C zu einem bestimmten Messzeitpunkt wichtig für das kardiovaskuläre Risiko ist. Vielmehr wird dieses Risiko durch die langfristige Belastung bestimmt, also durch die LDL-C-Werte und die Dauer der Belastung. Heinzl: „Wenn man ein ganzes Leben lang ein hohes LDL-C hat, kommt es entsprechend früh zur Atheroskleroseentwicklung.“

Die kumulative LDL-Belastung bestimmt das Risiko

Die kumulative LDL-C-Belastung wird in Milligramm-Jahren quantifiziert. Man geht davon aus, dass ungefähr bei 5000 LDL-C-Jahren eine relevante Atheroskleroseentwicklung stattfindet. Sind die LDL-C-Spiegel aus genetischen Gründen oder wegen einer therapeutischen Intervention niedrig, setzt die Arterioskleroseentwicklung entsprechend später ein. Konkret bedeutet das, dass bei einem LDL-C von 200mg/dl das Risiko eines Myokardinfarkts bereits mit weniger als 40 Jahren bei rund 5% liegt. Mit einem LDL-C von 80mg/dl ist dasselbe Risiko erst im Alter von 100 Jahren erreicht.¹

Ebenfalls mittlerweile gut etabliert ist das Motto „The lower, the better“. Heinzl: „Dieses Prinzip hat sich in einer Vielzahl an Studien, vor allem Statinstudien, herauskristallisiert, in denen man mit der Zeit mit immer potenterer Medikation immer niedrigere LDL-C-Werte erreichen konnte. Und diese niedrigeren Werte auch mit niedrigeren Ereignisraten assoziiert waren. Diese Entwicklung hat nicht mit den Statinen aufgehört, sondern setzt sich auch mit neueren Präparaten wie Ezetimib und den PCSK9-Hemmern fort.“²

Diese Erkenntnisse haben mittlerweile Eingang in die Leitlinienempfehlungen gefunden. So empfehlen die Guidelines der ESC für die Risikogruppe „very high risk“ ein LDL-C von maximal 55mg/dl. Dieses sehr hohe Risiko definiert sich unter anderem durch ein erfolgtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine etablierte kardiovaskuläre Erkrankung.³

Ambitionierte LDL-C-Ziele bringen klinische Vorteile

Dass ein so niedriges LDL-Ziel tatsächlich Vorteile bringt, wurde unter anderem in einer kürzlich publizierten Studie aus Südkorea gezeigt, die in einem Kollektiv von 3000 Patient:innen die LDL-C-Ziele von 55 und 70mg/dl vergleichen sollte. Tatsächlich unterschieden sich die erreichten Werte in den beiden Gruppen mit 56 vs. 66mg/dl nur um 10mg/dl. Innerhalb von 3 Jahren trat der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt in der strenger eingestellten Gruppe bei 6,6% der Patient:innen ein, im Vergleich zu 9,7% in der Kontrollgruppe, was einer Risikoreduktion um 33% entspricht. Subgruppenanalysen zeigen, dass vor allem Menschen mit Diabetes besonders signifikant von diesen niedrigeren Zielwerten profitieren, so Heinzl.⁴

Pathophysiologischer Hintergrund ist ein lipidologischer Phänotyp, der als diabetische Dyslipidämie bezeichnet wird. Heinzl: „Das ist ein spezifisches Lipidprofil, das man vor allem bei Menschen mit Diabetes, aber auch bei metabolischem Syndrom, bei Prädiabetes oder auch nur Hypertriglyzeridämie findet. Und dieser Phänotyp ist charakterisiert durch erhöhte Triglyzeride, ein niedriges HDL-C und vermehrte kleine und dichte, also ,small dense‘ LDL-C-Partikel.“ Dieser lipidologische Phänotyp geht mit einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko einher, erläuterte Heinzl.

Insulinresistenz beeinflusst den Lipidstoffwechsel

Im Zentrum des Geschehens steht die Insulinresistenz. Insulin hemmt die hormonsensitive Lipase in Adipozyten. Geht diese Hemmung infolge von Insulinresistenz verloren, kommt es zu einer vermehrten Lipolyse. Freie Fettsäuren und Triglyzeride aus dem Fettgewebe gelangen vermehrt ins Blut und werden in der Leber aufgenommen. Heinzl: „Das heißt, die Leber ist konfrontiert mit einem Überangebot an Triglyzeriden, was dazu führt, dass diese Triglyzeride vermehrt gespeichert werden, wodurch es zu MASLD (metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung) kommt, was wiederum die Insulinresistenz verstärkt – also ein positiver Feedbackkreis.“

Das Überangebot an Triglyzeriden führt auch dazu, dass vermehrt VLDL („Very-low density“-Lipoproteine) gebildet werden – diese vermehrten VLDL sind darüber hinaus auch mit mehr Triglyzeriden ausgestattet. Damit entstehen größere VLDL, die als VLDL1 bezeichnet werden. Parallel dazu ist auch die Clearance dieser Partikel verschlechtert – es bleiben mehr Chylomikronen und VLDL sowie deren Remnants in der Zirkulation.

Durch Crosstalk zwischen dem VLDL und dem HDL, der durch das Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) vermittelt wird, kommt es im Tausch gegen Cholesterin zum Transport von Triglyzeriden von den VLDL in die HDL. Übrig bleiben Cholesterin-depletierte HDL mit etwas mehr Triglyzeriden. Diese Partikel sind instabil und werden vermehrt abgebaut, sodass letztlich weniger HDL übrigbleibt. CETP stellt daher auch ein neues Target in der Therapie der Dyslipidämie dar.

Auch zwischen VLDL und LDL kommt es zum Transfer von Triglyzeriden im Tausch gegen Cholesterin. Auch hier bleibt ein Cholesterin-depletiertes LDL-Partikel mit vermehrten Triglyzeriden übrig. Diese Triglyzeride werden im weiteren Verlauf heraushydrolysiert, sodass kleinere und dichtere LDL-Partikel übrigbleiben. Diese kleineren und dichteren LDL-Partikel verbleiben verlängert in der Zirkulation und werden vermehrt modifiziert, also beispielsweise oxidiert oder glykiert und damit stark atherogen. Heinzl: „LDL ist also nicht gleich LDL, sondern in diesem LDL gibt es ein Spektrum an kleineren und dichteren oder größeren und weniger dichten LDL-Partikeln.“

Unterschieden wird zwischen „large buoyant LDL“ (lbLDL), das auch als PatternA bezeichnet wird und den physiologischen Phänotyp von LDL darstellt, und „small dense LDL“ (sdLDL), einem stärker atherogenen und mit Insulinresistenz assoziierten Phänotyp (Pattern B).⁵

Das hat klinische Relevanz. In der amerikanischen ARIC-Studie wurde bei mehr als 11000 Patient:innen nicht nur das LDL-C bestimmt, sondern auch nach Partikelgröße differenziert. Dabei erwies sich sdLDL als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor, während lbLDL nicht mit erhöhtem Risiko assoziiert war. Auch bei niedrigem Gesamt-LDL war das Risiko bei erhöhtem sdLDL hoch. Dieser Befund wurde in mehreren weiteren Studien bestätigt, so Heinzl.⁶ Ebenfalls mit Risiko assoziiert sind Remnant-Lipoproteine. Als Remnant-Cholesterin bezeichnet man alles, was weder in LDL noch in HDL gemessen wird – also das Cholesterin in VLDL, Chylomikronen etc. Diese Remnants treten bei Diabetes vermehrt auf und gehen ebenfalls mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko einher, erläuterte Heinzl.

Richtig niedrig: LDL-C-Zielwerte für Menschen mit Diabetes

Aufgrund des besonderen Lipidprofils sind Patient:innen mit Diabetes automatisch bestenfalls der moderaten Risikogruppe zuzuordnen, womit ein LDL-C von weniger als 100mg/dl empfohlen wird.^3,7 „Bestenfalls“ bedeutet, dass dieser Wert nur für Patient:innen gilt, die jung sind, eine kurze Diabetesdauer haben und keine anderen relevanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen. Bereits ein weiterer Risikofaktor bringt sie in die High-Risk-Gruppe, für die ein LDL-C-Zielwert von unter 70 anzusetzen ist. Heinzl: „Die meisten Diabetespatient:innen, die wir in unserer Ambulanz sehen, haben mindestens einen solchen zusätzlichen Risikofaktor.“

Wenn drei oder mehr dieser Risikofaktoren zusammenkommen oder ein Endorganschaden im Sinne einer mikrovaskulären Komplikation vorliegt, dann ist auch ohne bereits erfolgtes kardiovaskuläres Ereignis die Zuordnung in die Very-High-Risk-Gruppe zu treffen, sodass der LDL-C-Zielwert bei unter 55 anzusetzen ist.^3,7 Mittlerweile wurde auch eine Extreme-Risk-Gruppe definiert. Dabei handelt es sich um Patient:innen mit polyvaskulärer Problematik oder rezidivierenden Ereignissen unter maximal vertragener Statintherapie. In solchen Fällen gilt ein LDL-C-Zielwert unter 40mg/dl.³

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