Darmbakterien beeinflussen die Reaktion auf Impfungen

In einer Studie beeinflusste die Darmmikrobiota, wie häufig bzw. wie ausgeprägt Menschen und Mäuse nach einer Impfung Fieber entwickelten. Bakterielle Flagelline trugen zu den Entzündungsreaktionen bei und auch die Ernährung war an der Wechselwirkung zwischen Mikrobiom und Immunsystem beteiligt.

Trotz Verwendung gleicher Impfstoffe reagieren Menschen jedoch sehr unterschiedlich auf die Impfung: Während einige nach der Impfung Fieber oder grippeähnliche Symptome entwickeln, bleiben andere völlig unbeeinträchtigt.

Forschende des Max-Planck-Instituts für Biologie Tübingen, der Georgia State University, des Institut Pasteur in Paris und des French National Institute for Health and Medical Research (Inserm), der University of Manitoba, der University of California San Diego und des Instituts für Tropenmedizin der Universität Tübingen haben nun gezeigt, dass eine Ursache für die Unterschiede in der Immunantwort nach Impfung das Darmmikrobiom sein könnte. Die Milliarden von Mikroorganismen, die den menschlichen Darm besiedeln, unterscheiden sich von Mensch zu Mensch und stehen in ständiger Wechselwirkung mit dem Immunsystem. Durch die Interaktion mit unseren Immunzellen tragen sie dazu bei, den Immunstatus einer Person bereits vor der Impfung zu prägen.

Studie in der Pandemie

Um die Rolle des Mikrobioms während der Impfung besser zu verstehen, hat ein Team unter der Leitung von Prof. Ruth Ley, PhD, Direktorin der Abteilung für Mikrobiomforschung am Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen, die µHEAT-Studie (Microbial-Human Ecology and Temperature) durchgeführt.¹ Mit Unterstützung des Instituts für Tropenmedizin in Tübingen wurden für die Studie gesunde junge Erwachsene rekrutiert, die dann 2021 und 2022 mit mRNA-Vakzinen gegen SARS-CoV-2 geimpft wurden. Die Teilnehmenden stellten Stuhlproben für die Mikrobiom-Charakterisierung und Blutproben für Immunmessungen zur Verfügung und dokumentierten in der Woche vor und nach der Impfung regelmäßig ihre Körpertemperatur.

„Es war eine Herausforderung, mitten in der Pandemie eine neue Studie mit Menschen auf die Beine zu stellen“, sagt Hauptautorin Ass.-Prof. Dr. Kelsey Huus, Universität von Ottawa, die µHEAT im Rahmen ihrer Postdoc-Arbeit leitete. „Wir wollten die Teilnehmenden nicht mit zu vielen Messungen oder Terminen belasten. Gleichzeitig war es auch ein Wettlauf gegen die Zeit, die Studie zu organisieren, bevor alle geimpft waren. Aber der Aufwand hat sich gelohnt, die Studie liefert einige sehr spannende Ergebnisse.“

Mikrobielle Signatur vor der Impfung

Wie erwartet zeigten die Teilnehmenden erhebliche Temperaturunterschiede als Reaktion auf die Impfung. Einige entwickelten hohes Fieber. Interessanterweise ließen sich mehrere Faktoren identifizieren, die Personen mit stärkeren Fieberreaktionen bereits vor der Impfung von den anderen unterschieden. Besonders auffällig war, dass die Darmmikrobiome dieser Personen bereits vor der Impfung eine erhöhte Aktivität von Genen für bakterielle Beweglichkeit zeigten. Diese Erhöhung war besonders für jene Gene sichtbar, die für die Herstellung der peitschenartigen Flagellen verantwortlich sind, mit denen viele Bakterien sich fortbewegen.

Flagellen sind Strukturen, die es Bakterien ermöglichen, sich durch Flüssigkeiten zu bewegen, und bestehen aus kleinen Proteinen, den sogenannten Flagellinen. Da Flagelline auch von schädlichen Erregern wie Salmonellen produziert werden, erkennt das menschliche Immunsystem sie als potenziell gefährliche Signale und löst daraufhin eine Entzündungsreaktion aus.

Wichtig ist, dass diese Unterschiede im Mikrobiom bereits vor der Impfung bestanden. Personen, die später stärkeres Fieber entwickelten, zeigten zudem Hinweise auf einen bereits vorab entzündlich aktivierten Grundzustand, z.B. durch unterschiedliche Entzündungsmarker im Blut und in Stuhlproben. Zusammen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die Produktion von mikrobiellen Flagellinen zum bereits bestehenden Immunstatus einer Person beitragen und dadurch die Reaktion auf die Impfung beeinflussen könnte.

Steuert das Mikrobiom die Immunreaktion?

Um zu prüfen, ob das Mikrobiom tatsächlich die Immunreaktion beeinflusst, führten die Forscher:innen ein klassisches Mikrobiom-Experiment durch: Sie übertrugen Stuhlmikrobiome von Studienteilnehmenden auf Mäuse, die selbst kein eigenes Darmmikrobiom besaßen. Diese Mäuse wurden anschließend geimpft, um zu testen, ob diese unterschiedlichen Mikrobiota allein ausreichen, um unterschiedlich starke Impfreaktionen hervorzurufen.

Tatsächlich entwickelten Mäuse, die Mikrobiome von Personen mit starker Fieberreaktion erhalten hatten, nach der Impfung eine deutlich stärkere Entzündung im Vergleich zu Mäusen, die Mikrobiome von Personen mit milder Reaktion erhalten hatten. Zudem war dieser Effekt teilweise davon abhängig, ob die Tierorganismen in der Lage waren, bakterielle Flagelline zu erkennen. Dies ist ein klares Indiz dafür, dass Flagellin einen entscheidenden Beitrag zur entzündlichen Impfreaktion leistet. Insgesamt deuten die experimentellen Ergebnisse darauf hin, dass das Darmmikrobiom dazu beitragen kann, den Entzündungszustand des Wirts vor der Impfung zu beeinflussen.

Kann die Ernährung den Immuntonus beeinflussen?

Die Studie untersuchte auch, warum die Mikrobiome einiger Studienteilnehmenden von vornherein mehr Flagelline produzieren. Dabei identifizierten sie Ernährung als einen möglichen Einflussfaktor. Teilnehmende, die eine pflanzliche Ernährung bevorzugten, zeigten nach der Impfung tendenziell schwächere Fieberreaktionen. Die Forschenden testeten daher, ob Ernährungsfaktoren die mikrobielle Flagellinproduktion beeinflussen könnten.

„Wir konnten beobachten, dass bestimmte Lebensmittelzusatzstoffe die Produktion von Flagellinen durch Darmbakterien in vitro erhöhen“, erklärt Dr. Benoit Chassaing vom Institut Pasteur. „Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Bestandteile einer industrialisierten Ernährung das Wachstum von flagellierten Darmbakterien fördern und damit die Flagellinproduktion insgesamt erhöhen können.“

Dr. Hirohito Abo, Georgia State University in Atlanta, betont die weitreichenden Auswirkungen der Ernährung auf die Immunantwort nach einer Impfung: „Wir haben festgestellt, dass eine fettreiche, eher typisch westliche Ernährung die entzündlichen Impfreaktionen bei Mäusen verstärkt hat.“ Huus fasst zusammen: „Obwohl wir nicht nachweisen konnten, dass bei Menschen die Ernährung direkt die Impfreaktion bestimmt, zeigen unsere Ergebnisse, dass die Ernährung ein Faktor ist, der ein proinflammatorisches Mikrobiom begünstigen kann. Nur Interventionsstudien werden zeigen können, ob Ernährungsumstellungen die Flagellinproduktion durch Darmbakterien beeinflussen und damit auch die Impfreaktionen wie Fieber verändern können.“

Letztendlich ergänzt diese Arbeit laut Huus die wachsenden Belege dafür, dass das Darmmikrobiom eine zentrale Rolle für die Gesundheit des menschlichen Immunsystems spielt: „Das Verständnis dieser Wechselwirkungen könnte nun neue Möglichkeiten eröffnen, um individuelle Unterschiede bei Immunreaktionen besser vorherzusagen, zu verhindern und zu bewältigen.“ (red)